清热解毒方佐治痰热闭肺型难治性肺炎支原体肺炎临床效果

杨会荣 张应谦 黄坤玲 赵紫薇 牛 波 王 乐 路素坤 刘建华

河北省儿童医院呼吸科，河北石家庄 050031

肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童社区获得性肺炎最主要病原之一，全年散发，北方以冬季为主，南方以夏秋为多，每3～7 年有一次流行高峰，学龄前期和学龄期高发。有资料显示，3～15岁儿童社区获得性肺炎7%～30%由MP 感染引起[1]，大多数肺炎支原体肺炎（mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）治疗效果良好，但少部分患者对大环内酯类治疗反应差，被认为是难治性肺炎支原体肺炎（refrac tory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）。目前认为：肺部和全身过强的炎症反应、MP 感染的高载量、MP 对大环内酯类药物耐药、合并其他病原体的感染、合并肺外并发症、气道黏蛋白高分泌或高表达导致塑型性支气管炎、机体高凝状态促使微血栓甚至肺栓塞形成等均是造成MPP 重症或难治的原因[2]。适当的糖皮质激素和软式气管镜介入治疗是近年现代医学治疗新进展，中医药辅助治疗让临床效果更进一步。河北省儿童医院（以下简称“我院”）呼吸科使用清热解毒方（由《伤寒论》麻杏石甘汤化裁而来）辅助治疗痰热闭肺型RMPP 效果显著，本研究拟通过观察其临床疗效、炎症指标及肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中MP-RNA 变化，评价该治疗方案的有效性和可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年11 月至2021 年2 月在我院呼吸科住院的60 例RMPP 患儿为研究对象，将其按照随机数字表法分为对照组（30 例）和治疗组（30 例），两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院伦理委员会批准（审批号：202118）。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 纳入标准

①西医诊断：符合RMPP 诊断条件[3-4]：发病7～10 d；高热、咳嗽；血清MP 抗体＞1∶160和BALF 中MP-RNA阳性，影像学表现为大叶性实质浸润影；大环内酯类抗菌药规范治疗≥7 d，临床征象加重、仍持续发热或肺部影像学加重。②中医诊断：符合痰热闭肺证[2]标准：高热、咳嗽、痰多黄黏稠、烦躁口渴、舌红苔黄厚、脉滑数。③年龄3～11岁住院儿童。④患儿家长均签知情同意书。

1.3 排除标准

①多重呼吸道病原体抗原检测查出甲型流感病毒、腺病毒等严重感染；②有免疫缺陷病或严重气管、心血管畸形等基础病；③后续观察出现严重并发症、伴发病，如呼吸衰竭、心力衰竭、肾功能不全等多脏器功能障碍；④严重过敏体质，对本研究所用药物成分过敏。⑤在随机化后，由于各种原因不能完成疗程。

1.4 治疗方法

两组患儿均给予静点阿奇霉素5 d（每天10 mg/kg；商品名：希舒美，辉瑞制药有限公司生产，规格：0.5 g/支，生产批号：eg5385）抗感染治疗；甲泼尼龙琥珀酸钠静点5 d（每天2 mg/kg；商品名：甲强龙，Pfizer Manufacturing Belgium NV 生产，规格：500 mg/支，生产批号：dn4637）抗炎治疗；确认无手术禁忌，完善术前检查后分别在入院第2 天、治疗7 d 后做2 次软式气管镜介入治疗。治疗组第1 次软式气管镜治疗后开始口服清热解毒方（神威药业集团有限公司提供的免煎颗粒剂，组方：炙麻黄6 g、生石膏30 g、蒲公英20 g、大青叶15 g、苦杏仁10 g、白花蛇舌草20 g、桔梗10 g、连翘20 g、鱼腥草20 g），每剂药用100 ml 温水冲开，每日用量2 ml/kg，分2 次口服，7 d 为1个疗程。

1.5 观察指标及判定标准

①症状体征。根据《ZY/T001.1～001.9-94 中医病症诊断疗效标准》[5]评分标准：热退标准为不用退热药48 h 体温＜37.4℃；咳嗽明显减轻标准为偶有咳嗽；呼吸音恢复标准为肺部听诊仅有呼吸音粗糙。②标本采集与检测。入院第2 天和治疗7 d 后采血检测白细胞（white blood cell，WBC）、C 反应蛋 白（C-reactive protein，CRP）和 乳 酸 脱 氢 酶（lactate dehydrogenase，LDH）；入院第2 天和治疗7 d 后均做2 次软式气管镜介入治疗，具体操作严格依照《中国儿科可弯曲支气管镜术指南（2018 年版）》[6]执行，采集BALF 后即刻用双层纱布过滤除去黏液，在4℃以下以3000 r/min，离心半径15 cm，离心10 min，留取上清液抽取核酸，以实时荧光恒温扩增技术（simultaneous amplification and testing，SAT）定量检测MP-RNA，严格按试剂盒说明操作及判定结果（核酸试剂盒由上海仁度生物科技有限公司提供，仪器为西安天隆科技有限公司生产的ABI3500 型定量PCR 仪）。循环数（cycle threshold value，Ct 值）＞40 确定为阴性，为无菌；Ct 值≤40 为阳性，为有菌。阳性者根据MP-RNA 拷贝数分为低菌量（＜103/ml）、中菌量（103～106/ml）和高菌量（＞106/ml）[7-10]。③记录治疗过程中两组患儿出现的不良反应。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用例数或百分率表示，比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组退热、咳嗽明显减轻及肺部呼吸音恢复时间短于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较（d，）

表2 两组临床疗效比较（d，）

2.2 两组治疗前后炎症指标比较

治疗前，两组LDH、WBC、CRP 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组LDH、WBC、CRP 较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后炎症指标比较（）

表3 两组治疗前后炎症指标比较（）

注 LDH：乳酸脱氢酶；WBC：白细胞；CRP：C 反应蛋白

2.3 两组治疗前后BALF 中MP-RNA 病菌量比较

治疗前两组病菌量比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后两组低菌量、无菌者例数均多于治疗前，且治疗组多于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后BALF 中MP-RNA 病菌量比较（例）

2.4 两组不良反应比较

治疗期间治疗组患儿出现呕吐1 例，腹泻2 例，不良反应发生率为10%（3/30）；对照组出现呕吐2例，腹泻2 例，不良反应发生率为13.3%（4/30）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

3 讨论

RMPP 突出特点是难治，一般指规范使用大环内酯抗菌药治疗MPP 时长1 周以上，病情仍持续进展，此类患者临床表现重症多、后遗症多，是近些年研究热点。目前认为MP 高载量、MP 耐药均是难治重要因素。临床工作中，如何确定和改变MP 高载量、如何解决MP 耐药是急需解决的问题。本研究通过SAT 对MP 核糖体RNA 进行检测，由于rRNA 在支原体增殖中起“蛋白质合成装配机”的作用，仅存在于有增殖能力的活体中，故可作为评价MP 感染转归、药物疗效的指标，被认为是早期快速诊断、判断疗效最好方法之一[11]。有资料显示无菌操作采取的BALF 病原学诊断敏感度为40%～93%（中位数73%），特异度为45%～100%（中位数82%）[12]，故用SAT-RNA 法检测BALF中MP-RNA 病菌量是目前认为比较精准可靠的方法。对大环内酯类抗菌药治疗反应差的RMPP，支气管镜介入治疗是清除气道局部病菌的有效方式，同时还可以清除阻塞气道的黏液栓，但软式气管镜是有创操作，技术要求高，经济成本高，难以推广普及。中药治疗机制有别于抗菌素，现代药理研究证实清热解毒类中药大多有类似抗菌、抗炎作用。孙艳平等[13]曾做8 味清热解毒中药提取物抗MP 试验，结果显示各药煎剂对MP 均有不同程度抑制作用。辛德莉等[14]以热毒净不同剂型对MP 做体外抑制试验，结果显示不同剂型对MP 均有抑制作用，但抑制程度有差别，联合红霉素可降低红霉素对MP的最低抑菌浓度。笔者曾进行过清热解毒中药对MPP 患儿BALF 支原体活体方面研究[15]，结果显示该治疗可以降低患儿BALF 中支原体活菌数量。本研究结果亦显示：清热解毒治疗组BALF 中MP-RNA 病菌量显著减少。以上研究提示，清热解毒类中药在体外、体内试验中均有抑制MP的作用，这种抑制作用是抑制增殖活性、破坏结构完整、还是增强机体清除功能还有待进一步探讨。另外，对于重症患者几乎均存在全身过强炎症反应，现代医学抗炎治疗主要依赖免疫球蛋白和糖皮质激素，免疫球蛋白资源紧张、价格昂贵且为血液制品，临床使用受限。糖皮质激素可通过促炎因子基因向抑炎因子基因转换抑制炎症，但其疗效与剂量之间存在相关性[16]，国内有研究显示[17-18]，对于炎症指标更高的MPP患者小剂量糖皮质激素可能无效，需要更大剂量达到治疗效果，但加大剂量其毒副作用也随之显现和增加，临床应用同样是不得已的选择。诸多研究[19-21]显示清热解毒类中药还可以降低机体过强的炎症反应，与本研究炎症指标明显下降结果一致。由此可见，清热解毒中药抗菌抗炎机制不同于抗菌药和糖皮质激素，治疗对大环内酯类抗菌药欠敏感的RMPP 有效，且可能是多靶点作用，这也许是其临床效果的基础。此外，清热解毒中药与软式气管镜和糖皮质激素联合应用可以快速缓解症状，缩短疗程，减少抗菌素使用，间接阻止耐药菌出现。本研究两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），可见清热解毒方治疗痰热闭肺型RMPP 安全性好。

综上所述，清热解毒方辅助治疗RMPP 临床效果好，经济实惠，安全性高，值得推广。但条件所限本研究有诸多不足：如小样本单中心研究普遍代表性差；尽管严格按照支气管镜指南操作[6]采集BALF，亦不能排除外灌洗生理盐水量不同而使BALF 含菌量存在差异；实验时间短缺乏恢复期研究等。期待未来多中心、大样本、深层次高质量研究来证实本研究结论，为中药治疗RMPP 提供更有力的理论依据。