慢性HBV感染的妊娠期妇女使用替诺福韦酯的疗效及安全性观察

钟 璐，牙程玉，严惠萍，李亚芹，吕 超，张荣臻*

（1.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023；3.广西中医药大学，广西 南宁 530200）

我国乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）传播的主要方式是母婴传播（mother-to-child transmission，MTCT），HBV母婴传播是指母体内的乙肝病毒进入子代，并在子代体内复制繁殖，造成慢性乙肝病毒感染。据统计，我国育龄期妇女乙肝表面抗原阳性率约为5%~6%［1］，而慢性乙型肝炎会逐渐往肝纤维化、肝硬化、肝癌甚至肝衰竭方向发展，因此，积极、有效地预防和控制母婴传播是防治慢性乙型病毒性肝炎的关键措施之一。目前推荐符合使用抗病毒药物的慢性HBV感染的妊娠期孕妇使用替诺福韦酯、替比夫定和拉米夫定中的任何一种行规范的抗病毒治疗，但不需要联合使用，其中应首选不易产生耐药反应的替诺福韦酯抗病毒治疗［2］。本研究通过探讨慢性HBV感染的妊娠期妇女规范使用替诺福韦酯抗病毒治疗的疗效及安全性，为替诺福韦酯在慢性HBV感染的孕妇中推广应用提供临床参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年12月至2020年12月在广西中医药大学附属瑞康医院、广西中医药大学第一附属医院门诊或住院确诊为慢性HBV感染的妊娠期妇女60例，以随机数字表法将患者分为两组，替诺福韦酯组（TDF）30例，年龄24~33（28.64±4.23）岁，既往孕1次18例，孕2次12例，生产1次11例；对照组30例，年龄25~34（29.04±3.97）岁，既往孕1次19例，孕2次11例，生产1次11例。两组患者的年龄、孕产次等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者均按时完成整个疗程，无失访与脱落病例。本次研究已获得广西中医药大学附属瑞康医院、广西中医药大学第一附属医院伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意告知书。

1.2 纳入标准 ①符合慢性HBV感染的诊断：HBsAg和（或）HBV-DNA阳性6个月以上［6］，且年龄在24~35周岁；②HBeAg阳性，且HBV-DNA≥2×105IU/ml；③从未接受过慢性乙肝相关的抗病毒药物治疗；④谷丙转氨酶低于2倍正常值上限；⑤无药物过敏史，依从性良好，自愿参与本研究。

1.3 排除标准 ①合并其他甲型、丙型、丁型、戊型等急慢性肝炎、肝硬化、肝癌、肝衰竭等病史患者；②合并其他器官及造血系统严重的原发或继发疾病和精神病患者；③合并艾滋病、梅毒、结核病等严重传染病者；④有其他药物服用史。

1.4 研究方法 对照组予常规保肝治疗，TDF组在对照组基础上加用富马酸替诺福韦二吡呋酯片（成都倍特药业有限公司，国药准字H20163436），每天1次，每次300 mg，从妊娠第28周起口服，至分娩当天停药。

1.5 观察指标 观察两组在治疗前、分娩当天（治疗后）、产后12周、产后24周的肝功能（ALT）、HBVDNA、血肌酐变化情况，并检测两组新生儿未接种疫苗和乙肝免疫球蛋白前、接种完成后1~2个月内的乙肝两对半、HBV-DNA水平，统计阳性率，记录出生时的身高、头围、体质量和相关并发症。

1.6 统计学方法 数据采用SPSS22.0软件进行统计分析，计量资料采用“±s”描述，组间比较均采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后ALT、HBV-DNA、肌酐水平比较 见表1。治疗后TDF组ALT、HBV-DNA水平均较治疗前下降，差异具有统计学意义（P＜0.05），对照组ALT、HBV-DNA、肌酐水平较治疗前变化均不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组ALT、HBV-DNA水平差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后ALT、HBV-DNA、肌酐水平比较（±s）

表1 两组治疗前后ALT、HBV-DNA、肌酐水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别TDF组对照组n 30 30 ALT（U/L）治疗前56.03±12.26 54.63±13.31治疗后24.93±11.47①②47.71±14.19 HBV-DNA（lg IU/ml）治疗前6.18±0.22 6.17±0.25治疗后4.37±0.51①②6.15±0.31肌酐（μmol/L）治疗前47.26±6.93 46.39±6.27治疗后48.17±5.02 47.56±6.18

2.2 产后12周、24周两组ALT、HBV-DNA、肌酐水平比较 见表2。两组产后24周的ALT、HBV-DNA、肌酐水平较产后12周的ALT、HBV-DNA、肌酐水平变化不显著，差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，产后12周、24周TDF组ALT、HBV-DNA水平均低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组产后12周、24周ALT、HBV-DNA、肌酐水平比较（±s）

表2 两组产后12周、24周ALT、HBV-DNA、肌酐水平比较（±s）

注：与同组产后12周比较，①P＞0.05；与对照组产后24周比较，②P＜0.05

ALT（U/L）HBV-DNA（lg IU/ml） 肌酐（μmol/L）组 别n产后12周 产后24周 产后12周 产后24周 产后12周 产后24周TDF组30 31.42±8.37 28.64±9.18①②5.23±1.07 5.21±1.13①②44.03±7.12 46.28±6.93①对照组30 42.36±7.08 37.21±8.39①6.27±1.06 6.28±1.09①43.17±6.34 44.71±7.26①

2.3 两组新生儿未接种疫苗和乙肝免疫球蛋白前及接种后1~2个月内的乙肝两对半、乙肝病毒DNA阳性率比较 见表3。

表3 两组新生儿接种疫苗及乙肝免疫球蛋白前及接种后1~2个月内的乙肝两对半、HBV-DNA阳性率比较 ［例（%）］

2.4 两组新生儿出生时及出生后8周身高、头围、体质量比较 见表4。两组新生儿出生时及出生后8周身高、头围、体质量的组间比较均无明显差异，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组新生儿出生时及出生后8周身高、头围、体质量比较 （±s）

表4 两组新生儿出生时及出生后8周身高、头围、体质量比较 （±s）

注：新生儿出生时及出生后8周身高、头围、体质量组间比较，均P＞0.05

组 别TDF组对照组n 30 30身高（cm）出生时51.37±2.14 50.62±2.77出生后8周58.93±2.08 58.21±2.64头围（cm）出生时34.08±1.53 33.91±1.68出生后8周38.17±1.36 38.07±1.42体质量（g）出生时4 182.3±427.1 4 201.2±416.8出生后8周6 879.6±469.3 6 927.8±442.4

3 讨 论

慢性乙型病毒性肝炎仍是我国，甚至全球共同关注的世界卫生问题。慢性乙型病毒性肝炎已从世界范围内的第十大死因上升为第七大死因，特别是在东亚、南亚、大洋洲、非洲西部和中部等低收入和中低收入的国家［3］，HBV的围产期传播是这些地区HBV感染的主要途径［2］。乙型肝炎病毒可通过血液传播、母婴传播和性传播，据统计，母婴传播乙型肝炎约占所有可传播途径的30%~50%，是最主要的传播途径，其中HBV母婴传播途径可分为宫内感染、产时感染和产后感染，宫内感染是最主要的途径［4］，胎儿或者1岁以内的婴儿一旦感染了HBV，发展为慢性HBV感染的概率约为90%［5］。慢性乙型病毒性肝炎是我国引起肝硬化及肝癌的主要原因，据统计，全球约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化和原发性肝癌死亡人数分别占52%和38%［6］。然而，肝硬化转变为肝癌的五年发生率为5%~30%［7］，因此，积极有效地控制乙型肝炎的母婴传播尤为重要，一方面可以提高民众的健康水平，另一方面也可以在一定程度上降低我国乙型肝炎人口基数，为实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”目标做出努力。另外，我国卫生部从2002年起，将乙肝疫苗正式纳入计划免疫中［8］，这也在一定程度上提高了民众的健康和预防意识。

我国实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫计划前，围产期的母婴传播仍是主要的传播方式，通过HBV阳性母亲的血液和体液进行传播，母亲高水平的HBV-DNA和HBeAg阳性，更易发生母婴传播。因此，切断传播途径是最有效预防乙型肝炎的方式，目前针对母亲是慢性HBV感染者的新生儿采取主动-被动双重免疫的方式，即在新生儿出生后12 h内（越早越好）注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG），并在不同部位接种乙型肝炎疫苗，遵循0、1、6个月的接种流程分别按时接种第2、3针乙肝疫苗，尽管如此，仍有5%~10%的新生儿免疫失败，而这种失败率在高病毒血症母亲所生婴儿中高达30%［9］。但迄今为止，HBV垂直传播阻断失败的原因尚未完全清楚，一般认为主要的影响因素包括HBeAg阳性、HBV-DNA高病毒载量、宫内感染、病毒突变等，其中，宫内感染被认为是主动和被动双重免疫失败的主要原因［10］。因此，指南［1］建议，所有孕产妇均需要筛查乙肝血清学指标，以了解自身情况，这对于预防HBV母婴传播是至关重要的一步。

目前已被批准用于妊娠期妇女抗HBV感染治疗的核苷（酸）类似物有富马酸替诺福韦二吡呋酯片、替比夫定片，这两种药物主要通过抑制前基因组RNA逆转录为HBV-DNA而达到抑制HBV-DNA复制的目的［11］。现阶段将替诺福韦酯及替比夫定片推荐为妊娠期B级用药，研究发现，替诺福韦酯在应用过程中不易产生耐药反应，因此，首先推荐妊娠期符合抗病毒指征的妇女使用替诺福韦酯行规范抗病毒治疗，但需要检测孕妇的肾功能，当孕妇肾功能受损或存在骨质疏松等表现时，可选用替比夫定或拉米夫定行抗病毒治疗［1］。对于孕妇使用抗病毒药物的停药时机，目前尚无统一的标准，部分产妇在停药后出现ALT的一过性轻微升高［12］，但也有研究称，产后肝功能异常与妊娠期ALT水平有关，与抗病毒药是否使用关系不大，这也是今后我们需要关注的问题，孕产妇何时使用、停止抗病毒药，以及停止后何时再次启动抗病毒治疗，是值得深入研究的问题。

本研究结果显示，规范使用替诺福韦酯抗病毒治疗的慢性HBV感染的妊娠期妇女，可降低母婴传播的概率，且在随访期内未出现任何不良反应及副作用，其所产出的婴儿均未发现任何生理缺陷及相关并发症，安全性较高。为降低母婴传播概率，除了母亲可在妊娠期规范使用抗病毒药物外，新生儿出生时也应该进行乙肝疫苗的规范接种，孕妇在使用抗病毒药物期间，要监测各项相关指标及胎儿情况，以保证母婴安全。