多西他赛和顺铂联合贝伐单抗治疗晚期卵巢癌的疗效以及预后影响

高向明，刘 黎，马燕琼

卵巢癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，上皮性卵巢癌是其最常见的分型，其最常见的症状为严重腹水、腹部肿物、消瘦、阴道出血等[1]，近年来卵巢癌发病人数逐渐上升[2]，严重影响了个人健康以及家庭幸福，给社会也带来巨大的负担。贝伐单抗是一种小分子抗血管生成靶向药物，对于治疗铂耐药卵巢癌有较好的疗效[3]，故本研究多西他赛和顺铂联合贝伐单抗治疗晚期卵巢癌的疗效以及预后影响，探究治疗晚期卵巢癌的有效化疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2017年3月至2019年10月60例我院收治的晚期卵巢癌患者的临床资料，年龄41～75岁，将30例患者作为对照组使用多西他赛+顺铂治疗，对照组年龄均值为(55.24±7.05)岁，BMI(19.54±2.03)kg/m2，病程(28.51±8.55)月，肿瘤直径(28.51±8.55)cm。有生育史者17例，无生育史者13例，19例存在腹胀腹痛，15例绝经。TNM分期Ⅲ期18例，Ⅳ期12例，其中上皮性卵巢肿瘤12例、性索间质瘤7例、卵巢交界性肿瘤6例、生殖细胞肿瘤5例。将30例患者作为研究组，使用多西他赛+顺铂+贝伐单抗治疗，该组年龄均值为(55.23±7.11)岁，BMI(19.41±2.12)kg/m2，病程(28.42±8.33)月，肿瘤直径(28.14±8.44)cm。有生育史者16例，无生育史者14例，19例存在腹胀腹痛，14例绝经。TNM分期Ⅲ期17例，Ⅳ期13例，其中上皮性卵巢肿瘤11例、性索间质瘤8例、卵巢交界性肿瘤6例、生殖细胞肿瘤5例。将2组患者的年龄、BMI、病程、肿瘤直径、生育史、腹胀腹痛、是否绝经、TNM分期以及病理分型进行比较，结果表明各项数据差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准：纳入经组织或临床病理学诊断符合晚期卵巢癌标准[4]；纳入治疗前未接受其他化疗药物或靶向治疗方案的患者。排除标准：合并其他种类恶性肿瘤的患者；无法坚持3个治疗周期的患者；合并严重重要系统功能不全影响生存期的患者；对相关药物过敏的患者；排除Karnofsky功能状态评分低于60分的患者。本研究通过我院医学伦理委员会的同意，书信或电话告知所有患者及其家属，并签署知情同意书。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：化疗治疗第一天采用多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字:H20020543)75 mg/m2静脉连续滴注1 h，滴注完成后保持患者腹水排净状态，经B超引导对患者腹腔进行穿刺，通过留置导管置入温度为45 ℃上下的60 mg顺铂注射液(云南个旧生物药业有限公司，国药准字:H53021740)+1800 mL生理盐水的液体,不定时更换体位确保注射液在患者体内均匀分布。在滴注多西他赛前治疗0.5 h前采用地塞米松(天津金耀药业有限公司，国药准字:H12020514)10 mg及异丙嗪(广东南国药业有限公司，国药准字:H44022504)25 mg肌注，防止过敏反应。常规剂量泮托拉唑(湖北广济药业股份有限公司，国药准字:H20093467)口服摄入保护胃黏膜，化疗前后利用雷莫司琼(成都力思特制药股份有限公司，国药准字H:20056187)0.3 mg静脉滴注利于防止呕吐反应。

1.3.2 研究组：化疗开始第1天后在以上化疗基础上，同时配合贝伐单抗(GmbH，注册证号S20170035 100 mg/4 ml)，5 mg/kg，14 d给药1次。采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续 90 min。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到 60 min。如果患者对 60 min的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用 30 min的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。21 d 为一化疗周期，每个化疗周期后对患者进行评估，2组患者均治疗3个化疗周期。

1.4 观察指标

1.4.1 一般资料：年龄、BMI(身体质量指数)、病程、肿瘤直径、生育史、腹胀腹痛、是否绝经、TNM分期以及病理分型。

1.4.2 临床疗效：4周内未见新病灶出现的同时，病灶全部清除、小于治疗前50%和大小未见明显变化分别为痊愈、有效和稳定，病灶变大或新病灶出现为恶化。

1.4.3 总有效率=(痊愈+有效) /总例数×100%[5]。KPS评分和生活质量评分[6]。血清VEGF(血管内皮生长因子)、MMP-2(基质金属蛋白酶2)水平。腹腔积液临床疗效判断标准为:维持4周以上腹腔积液全部吸收效果、吸收大于50%以及吸收小于50%分别为有效、好转和无效，而腹腔积液增多为恶化。腹腔积液治疗总有效率=(有效+好转) /总例数×100%。

1.4.4 不良反应：高血压、恶心呕吐、出血、血小板减少、白细胞减少、贫血及总量反应。预后：患者治疗结束后，对患者及其家属进行为期3年的电话随访，应用KaplanMeier法进行联合治疗并分析对照组受试者3年生存率。

2 结果

2.1 临床疗效比较：研究组治疗总有效人数比例明显优于对照组，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.23,P<0.05)，见表1。

表1 临床疗效比较[n(%)]

2.2 KPS和QOL评分比较：治疗前2组患者KPS及QOL评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者KPS及QOL评分均明显优于治疗前(P<0.05)，治疗后研究组患者KPS及QOL评分均明显优于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 KPS及QOL评分比较(分，

2.3 血清VEGF、MMP-2水平对比:治疗前2组患者血清VEGF、MMP-2水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者血清VEGF、MMP-2水平均明显优于治疗前(P<0.05)，治疗后研究组患者血清VEGF、MMP-2水平均明显优于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 血清VEGF、MMP-2水平对比

2.4 腹水改善情况比较：研究组腹水改善总有效人数比例明显优于对照组，2组比较差异有统计学意义(χ2=5.21,P<0.05)，见表4。

表4 腹水改善情况比较[n(%)]

2.5 不良反应发生情况比较：2组患者不良反应均为I-II级，研究组患者总不良反应人数比例明显低于对照组，差异具有统计学意义(χ2=7.32,P<0.05)，见表5。

表5 不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

化疗是目前临床较为认同且通用的一种治疗方法，多西他赛、顺铂是常用的一线药物，常用于联合治疗晚期卵巢癌，但多药耐药是限制其治疗的一个重要因素，导致患者的5年生存率只有30%[7]。此外，研究表明，对于手术治疗而言，完全切除是唯一的预后因素，对手术团队及其熟练程度要求非常高[8]，这也增加了手术治疗良好预后的难度。寻找有效的治疗方法，延长患者生存时间，是目前急需解决的问题。研究表明，贝伐单抗联合多西他赛较多西他赛治疗二线及二线以上卵巢癌具有更好临床疗效及更高的安全性[9]。另一研究表明，贝伐单抗联合腹腔灌注顺铂也有更好的疗效、安全性，并且能有效延长患者生存时间[10]。与这两项研究比较，本文研究组用药是多西他赛和顺铂联合贝伐单抗，较对照组有类似的结果，且具有更好的腹水改善效果及更高的安全性，对生活质量也有更好地改善作用。

贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1(免疫球蛋白G1)抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用，也就是说贝伐单抗可结合VEGF(血管内皮生长因子)并防止其与内皮细胞表面的受体结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展[11]。在本研究中，治疗后研究组患者血清VEGF水平均明显低于对照组，研究组患者MMP-9水平明显高于对照组，而MMP-9可通过降解血管基底膜来促进毛细血管腔的构建，同时作用于转移VEGF和内皮细胞分裂，最终致使肿瘤病灶上新生血管的大量形成，以上两项指标的水平差异也证实了贝伐单抗的作用机制。本研究还存在着一些不足，由于严格按照纳入排除标准，我们的研究样本只有60例，样本数量较少，这可能会对实验结果产生一定影响。