超声E成像检查与胰岛素抵抗和IL-6在非酒精性脂肪性肝病中的相关性研究

张冉 刘琪 师朝岭 白玲 徐异彩

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种常见的慢性肝脏疾病，其以肝内脂肪蓄积为主要特点，脂肪含量超过肝重的5%时定义为NAFLD。其发生发展过程分为：单纯性肝脂肪变性(nonalcoholic fatty liver，NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，肝细胞纤维化，肝硬化，肝细胞肝癌。目前NAFLD诊断的金标准仍是肝细胞活检，但其具有有创性及易受操作者技术水平限制，故并没有被广泛应用。目前超声诊断技术是临床最常用的NAFLD诊断方法。NAFLD为累及多系统的慢性疾病，当前业界普遍认为胰岛素抵抗(IR)可能在NAFLD的发生发展过程中起重要作用。Ophir教授等于1991年首次提出超声弹性成像这一概念，经过20多年的发展，由瞬时剪切波弹性成像技术(transient elastography，TE)、声脉冲辐射力成像技术(acoustic radiation force impulse，ARFI)发展到超声E成像技术(shear wave elastography，SWE)即实时剪切波弹性成像技术。故本研究通过利用SWE评价与IR在NAFLD患者中的相关性分析，探讨SWE作为NAFLD诊断检查方法的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选择我院内分泌科2018年1月至2019年12月非酒精性脂肪肝患者共120例为观察组，其中男67例，女53例;年龄40～72岁，平均年龄(57.62±10.33)岁。另招募在我院体检的健康志愿者50例为对照组，其中男26例，女24例;年龄45～70岁，平均年龄(58.05±9.75)岁。常规测量身高与体重，计算体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2。2组各基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组基线资料比较

1.2 纳入与排除标准 观察组纳入标准：(1)所有患者符合非酒精性脂肪性肝病诊断标准[1]；(2)患者均需进行SWE检查、检测血清肝功能指标：ALT、AST；血清血脂指标：TG、TC；检测血清炎性细胞因子指标：IL-6；检测患者空腹血糖水平(FPG)、空腹胰岛素水平(FINS)，并计算HOMA-IR；(3)年龄>18岁。对照组纳入标准：(1)无非酒精性脂肪肝病史；(2)体检身体健康，肝功能正常，无吸烟饮酒史，自愿接受SWE检查及ALT、AST、TG、TC、IL-6、FPG、FINS等指标检查；(3)年龄>18岁。排除标准：(1)年龄<18岁或>80岁；(2)患者有严重肝肾功能障碍、心功能不全、病毒性肝炎、药物性肝炎等基础疾病；(3)超声检查质量不佳。

1.3 检查仪器 SWE检查采用彩色多普勒超声诊断仪(法国Supersonic Imagine公司)，胰岛素水平检测采用罗氏E800分析仪(瑞士Roche公司)，血清肝功能及血脂指标检测采用BECKMAN COULTER AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特实验系统有限公司)，炎性细胞因子检测采用PYLON CORE型循环增强荧光分析仪(上海星童医疗技术有限公司)。

1.4 方法

1.4.1 杨氏模量值测定：患者取平卧位，使用SWE超声诊断仪(Supeisonic Imagine Aixplorer型)，探头频率1～6 MHz，将探头置于患者右锁骨中线第4～5肋间，嘱患者深吸气，然后屏住呼吸3～5 s，图像稳定后冻结并储存图像。测量该区域杨氏模量值。重复测量5次数据的平均值进行分析。检测超声医师均需接受过专业杨氏模量测定操作培训。

1.4.2 血清学检查：所有患者抽取空腹肘静脉血5 ml，离心取血清标本，检测患者ALT、AST、TG、TC、IL-6、FPG、FINS。

1.4.3 胰岛素抵抗指数计算：计算稳态模型胰岛素抵抗指数HOMA-IR，计算公式：HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

2 结果

2.1 2组血清学生化指标比较 观察组患者肝功能血清指标ALT[(89.42±23.45)U/L]、AST[(94.67±25.08)U/L]，血脂指标TG[(2.21±0.87)mmol/L]、TC[(5.36±1.04)mmol/L]，炎性因子指标IL-6均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组血清学指标比较

2.2 2组超声E成像检查结果比较 观察组患者SWE杨氏模量值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组杨氏模量值比较

2.3 2组胰岛素水平比较 观察组FPG、HOMA-IR、FINS均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者胰岛素水平比较

2.4 NAFLD患者超声E成像与胰岛素抵抗指数及炎性细胞因子相关性分析 直线相关分析NAFLD患者杨氏模量值与HOMA-IR、IL-6的相关性，发现杨氏模量值与HOMA-IR和IL-6均呈正相关(P<0.05)。见表5。

表5 NAFLD患者SWE与HOMA-IR、IL-6相关性分析

3 讨论

NAFLD是一种常见的慢性肝脏疾病，西方国家中约有30%的人口患有NAFLD，近年来随着NAFLD发病率逐年上升，预计到2030年该病将作为肝移植的最常见指征[2,3]。NAFLD患者初期表现为单纯性肝细胞脂肪变性，随后进展为非酒精性肝炎(NASH)，进而发生肝纤维化，进展为肝硬化，若不及时治疗，最终将进展到肝细胞肝癌[4,5]。NAFLD并不局限于仅影响肝脏相关疾病的发病率与死亡率，近十年研究表明，NAFLD是一种累及多个系统如心血管系统与内分泌系统的慢性疾病，NAFLD患者可因肝脏及心血管相关疾病增加57%的总死亡率，并有2倍的风险患2型糖尿病(T2DM)，同时NAFLD的发生也与结直肠癌、骨质疏松、银屑病、多囊卵巢综合征等有关[6,7]。NAFLD的发生机制尚不明确，目前普遍认为其发生发展涉及多种因素如遗传易感性、氧自由基生成、小肠通透性增加、肠道菌群改变等，即“多重打击”学说，而IR则是 NAFLD发生发展的中央环节，贯穿于整件事件的发生与发展[8]。付淑姣等[9]研究表明NAFLD 患者早期存在糖代谢与脂代谢紊乱，从而引起IR，随着病情的进展，脂质过氧化，炎性细胞因子的产生与释放加剧了肝细胞的炎性病变、坏死与凋亡，进而使NAFLD发生进一步进展。研究表明，NAFLD和T2DM互相促进发生与发展，而IR可能同时是该两种疾病的发生机制，故NAFLD、T2DM、IR中间的相互作用可能是双向的[10-12]。研究表明，IL-6可通过影响IRS-PI3K AKT 信号通路，抑制胰岛素信号转导，从而使IR加重[13]。

SWE可通过发射声辐射在组织不同深度连续聚焦从而对织施加激励，检测组织内产生横向剪切波传播速度，进而测量不同生物组织的硬度，获取实时二维弹性图像，通过分析病变组织的硬度，得出杨氏模量值，当组织的硬度越大时，杨氏模量值也越大。该技术近年来已在多种器官中广泛应用，Zhang等[14]研究表明，SWE可用于评估甲状腺的良恶性结节，且灵敏度和特异度分别高达84%和90%。SWE可通过测量乳腺弹性值为乳腺良恶性疾病的评估提供客观依据，同时可减少不必要的穿刺[15-17]。早期SWE对肝脏方面的探索主要集中于急性肝炎、胆汁淤积等方面[18]，目前SWE多用于评估肝纤维化的程度，郑剑等[19]通过对SWE与实时组织弹性成像(RTE)在评估慢性肝纤维化程度中进行比较研究，发现SWE对肝纤维化的诊断效果优于实时组织弹性成像，故SWE可能将成为评估肝脏纤维化分期的有效无创新技术。目前有关SWE对非酒精性脂肪肝的研究仍不多，陈飞等[20]通过探讨声辐射力脉冲成像(ARFI)技术评价NAFLD发生的严重程度，发现随着脂肪肝严重程度增加，肝肪变性程度加重，弹性值(VTQ)增加。范晓华等[21]通过对SWE杨氏模量值与不同程度NAFLD患者肝功能指标进行相关性分析，发现杨氏模量值与NAFLD病变程度呈正相关趋势，即SWE可用于评估NAFLD的发展程度。

本研究中通过测定NAFLD观察组与对照组杨氏模量值与血清学指标如ALT、AST、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、IL-6，发现观察组杨氏模量值与各项血清学指标均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明SWE技术可用于测定NAFLD，同时观察组杨氏模量值与HOMA-IR与IL-6均成正相关趋势，提示NAFLD的发生发展与IR有关，而NAFLD进展的部分机制可能是通过激活炎症通路，引起IR，从而导致NAFLD的发生，同时SWE可作为其发生发展的临床无创性诊断依据。

综上所述，SWE可以作为评估NAFLD患者的临床无创性新技术，且通过SWE与HOMA-IR与IL-6的相关性分析，得知NAFLD的发生发展可能与炎症通路激活和IR有关，且SWE可以作为相关机制的部分初步诊断依据，对临床研究具有一定指导意义。不过由于本次研究检测IR通路的相关指标较少，故其具体发展机制有待进一步研究。