桦褐孔菌降脂活性成分及作用机制研究进展

隆海鸣，李鑫

（哈尔滨商业大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150076）

随着社会经济的快速发展与生活方式的不断变化，在各种因素的影响下，人们饮食习惯也发生了巨大的改变，高脂肪和高蛋白质食物的摄入增加明显，但日常运动量却减少了，致使近年来我国血脂异常的患病率大幅升高，并逐年呈上升趋势[1]。高脂血症是慢性疾病的一种，包括由遗传因素、年龄或不平衡的饮食结构导致的原发性高血脂症和系统性疾病如代谢性疾病、甲状腺功能衰弱以及肾功能受损等引起的继发性高血脂症[2,3]。合理控制血清中甘油三酯和胆固醇等血脂水平可有效防止心血管疾病和癌症的发生[4,5]。

桦褐孔菌[Inonotus obliquus (Fr.) Pilat]又名白桦茸，是一种药食同源的大型食用真菌，广泛分布于北纬40°~50°之间温带大陆及温带季风气候的俄罗斯、美国、芬兰、波兰、中国和日本等国家地区[6]。自16 世纪初至今已有400 多年的应用历史，桦褐孔菌富含多糖、多酚、三萜、黑色素和木质素等活性成分，具有降血脂、降血糖、抗肿瘤、抗氧化和抗病毒等药理作用，21 世纪以来关于桦褐孔菌的研究报道大量涌现，对其活性成分的药理作用及机制有了更清晰的阐述，并且对桦褐孔菌的成分组成也有了更多的发现[7-9]。国内有关桦褐孔菌的研究多集中在降血糖及抗肿瘤方面，少见对桦褐孔菌调节血脂水平的报道。本文综述了近年来国内外关于桦褐孔菌降血脂的研究，并初步阐释了桦褐孔菌降血脂的活性成分及作用机制。

1 降脂活性成分

1.1 多糖

桦褐孔菌多糖主要由半乳糖、葡萄糖、甘露糖、鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸等以-糖苷键链接的单糖组成，并且主要为酸性多糖[10]。以-糖苷键连接的多糖通常具有垂直的三螺旋结构，这种三螺旋结构的多糖可与胆酸盐结合降低胆汁酸的重吸收效率[11]，降低胆固醇的含量[12]。不同提取方法会影响桦褐孔菌多糖的结构[13]，这种影响不会改变单糖的结构，但会改变单糖组成多糖时的摩尔比，从而产生了生物活性的差异，并且甘露糖或半乳糖占比更高的多糖能表现出更高的抗脂质过氧化活性[14]。另外，含有糖醛酸和半乳糖醛酸的多糖也具备更强的降脂能力[15]。此外，张蕾等[16]研究观测到在桦褐孔菌多糖的作用下，HepG2 细胞内脂滴的数目和脂滴体积均有不同程度的下降。大量研究表明桦褐孔菌多糖能有效降低多种疾病引起的血脂水平异常，证实了桦褐孔菌多糖能有效调节TC、TG、HDL 及LDL 的水平[17,18]。

1.2 黄酮

桦褐孔菌中黄酮类化合物主要是槲皮素、柚皮素、山柰酚和异鼠李素4 种苷元组成的黄酮苷。这些黄酮苷具有多个酚羟基，且A 环和B 环上取代的多个酚羟基 OH与苯环骨架形成了稳定的p-共轭体系，因此具有抗脂质过氧化、清除活性自由基及对体内酶的影响等方式发挥黄酮的抗氧化活性。有研究表明以4'-位为首的B环酚羟基是清除过氧自由基的活性中心[19]，这可能暗示了具有B 环酚羟基取代的黄酮类化合物或可能在B 环引入酚羟基的2-苯基色原酮母核化合物均有潜在的降脂活性。在体外抗氧化实验中，桦褐孔菌黄酮对羟基自由基（ OH）有优秀的清除能力，可有效预防OH 引起的脂质过氧化[20]。张静等[21]对桦褐孔菌黄酮类物质的体外抗氧化活性的研究表明桦褐孔菌黄酮有较强的抗氧化活性，对DPPH 和ABTS+均有良好的清除能力。铜、铁等金属离子可诱导脂质过氧化的启动[22]，这些含有酚羟基的黄酮类化合物或可与金属离子形成螯合物，使Fe2+及Cu2+的浓度降低至无法启动脂质过氧化。另一方面，OH 外层高活性的不成对电子使其成为了优秀的氢供体，可利用过氧自由基本身的还原性与之结合形成黄酮自由基，从而阻止自由基链式反应的进行。其他黄酮类物质如无色花色素会影响脂质代谢过程中某些酶的表达，从而调控血脂水平，并且能改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）引起的肝组织脂肪沉积，修复肝组织损伤[23]；落新妇苷能通过影响某些基因的表达来降低脂质的合成，同时也能加速胆固醇的水解过程[24]。

图1 槲皮素、柚皮素、山柰酚和异鼠李素的化学式Fig.1 The chemical formulas of quercetin,naringenin,kaempferol and isorhamnetin

1.3 多酚

多酚类化合物广泛存在于植物体的根、茎、叶、皮和果实中，植物多酚大多都表现出了不同程度的抗脂质过氧化能力[25]。与黄酮类物质不同的是，从桦褐孔菌中分离出的多种多酚单体如咖啡酸、没食子酸和对香豆酸等降脂作用大多表现为对肝脏脂质情况的改善[26,27]。咖啡酸不仅对非酒精性脂肪肝引起的脂质水平异常起到调节作用，在酒精性脂肪肝模型中也能起到降低脂质过氧化的作用[28,29]。给予没食子酸的非酒精性脂肪肝模型小鼠肝脏脂质积累的情况明显改善，并且没食子酸还表现出抑制肝细胞凋亡的作用[30]。在高血脂症小鼠的治疗实验中，对香豆酸有效改善了肝组织中脂质聚集的情况，并且降低肝细胞脂肪的变性，使小鼠血脂水平下降的同时有效调节了小鼠血清中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）的水平，并且检测到脂质过氧化的最终产物丙二醛（MDA）水平明显下降，这些现象表明对香豆酸可通过提升小鼠机体总抗氧化能力达到调节血脂水平的作用[31]。

1.4 三萜

桦褐孔菌中三萜类化合物主要为羊毛脂烷型三萜和羽扇豆烷型三萜。羊毛脂烷型三萜具有改善血液循环、降低血胆固醇的作用。桦褐孔菌醇（inotodiol）是桦褐孔菌中特有的一种羊毛脂烷型三萜，在对链脲佐菌素（STZ）导致的小鼠糖尿病的治疗中，桦褐孔菌醇能有效调节血脂TC、TG 和HDL 水平，并且有效修复STZ导致的小鼠血液中过氧化氢酶（CAT）、SOD、GSHPx 和MDA 水平异常的状况[32]。赵芬琴等[33]在CCl4所致小鼠氧化应激损伤的研究中也证实了桦褐孔菌醇提高了小鼠血清及肝匀浆中SOD、CAT 和GSH-Px 的活性。由此推测桦褐孔菌醇可能改善某些疾病导致的血脂水平异常，并且对脂质过氧化有一定的修复作用。

2 降脂机制

2.1 抗氧化途径

生物氧化是糖、脂和蛋白质等在生物体内氧化分解，最终生成水和二氧化碳的主要途径，也是生物体细胞分解代谢提供能量来源的主要方式。生物氧化的实质是一系列的氧化-还原反应，但受疾病因素的影响，使O2的不完全氧化加剧，产生过量的O2、H2O2和OH，这些活性氧（ROS）自由基会氧化DNA、蛋白质和脂肪酸造成基因突变、蛋白质功能的改变和生物膜损伤。因此某些药物通过提高过氧化物酶、CAT、GSH-Px 和SOD的活性消除这些自由基引起的脂质过氧化。桦褐孔菌多糖可有效提高糖尿病小鼠肝、肾组织中CAT、GSH-Px 和SOD 的活性，提高对脂质过氧化物的清除能力[34]。此外，亦有研究表明桦褐孔菌菌丝体多糖能有效抑制内源性脂质过氧化与半胱氨酸诱导的脂质过氧化[35]，推测可能是桦褐孔菌多糖对ROS 诱导CAT、GSH-Px 和SOD 表达的信号转导通路和转录因子产生了一定的影响，使抗氧化酶的表达水平上升。

2.2 抑制脂肪的合成

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR- ）是脂肪组织堆积的必需受体，PPAR- 高度存在于脂肪组织中，它的激活和表达会诱导脂肪的合成[36]。SREBP是调控脂质合成的重要转录因子家族，参与胆固醇和脂肪酸合成的全部过程。磷酸甘油转酰基酶（GPAT）和甘油二酯转酰基酶（DGAT）分别催化-磷酸甘油合成溶血磷脂酸和甘油二酯合成TG，是TG 生物合成过程中第一步和最后一步的关键酶。乙酰CoA 羧化酶（Acc）激活底物乙酰CoA 合成脂肪酸。Fas 参与FFA 合成的全部过程。WuT[37]的实验中，桦褐孔菌乙醇提取物（IOE）明显抑制了高血脂症小鼠体内PPAR- 、SREBP1c、GPAT、DGAT、Acc 和Fas 的活性，显著降低小鼠血清FFA、TC 和TG 水平。

2.3 促进脂肪的转化

肉碱脂酰基转移酶I（CPT-1）是长链脂酰CoA 进入线粒体进行-氧化的关键酶，线粒体内的脂酰CoA水平则是脂肪酸-氧化的主要限速步骤，因此CPT-1水平的提高能有效加速脂肪酸的-氧化过程。此外，醛氧化酶（AOX）和过氧化物酶体增殖物激活受体- 共激活因子-1（PGC1 ）都可加速脂肪酸-氧化的进程。桦褐孔菌中提取的一种水溶性黑色素复合物能有效上调CPT-1、AOX 和PGC1 ，在高脂饲养小鼠附睾脂肪组织的表达，加速游离脂肪酸（FFA）的水解[38]。

2.4 增加脂肪消耗

高脂饮食会抑制机体柠檬酸合酶的水平，这可能是高脂血症患者三羧酸循环（TCA cycle）受到抑制的关键原因——柠檬酸合酶催化乙酰CoA形成柠檬酸，是TCA 循环中的关键反应之一。TCA 循环是糖、脂肪和氨基酸的最终代谢通路，这三大营养物质的最终产物乙酰CoA 进入TCA 循环是机体能量物质ATP 生成的主要物质。Yu 等[39]通过对高脂饮食小鼠的尿代谢物分析得出，桦褐孔菌多糖显著改善了高脂饮食对TCA 循环的抑制作用，并且通过提高TCA 循环水平加速内源性物质和脂肪的水解，增加能量消耗。

2.5 调节脂肪的分布

脂肪酸转运酶（Fat）和脂肪酸转运载体蛋白（Fatp）在哺乳动物脂肪组织中高度表达。Fat 促进FFA 转运至血清中，抑制Fatp 水平可使FFA 重新分配至肝脏组织并且促进FFA 的吸收[40]。摄入IOE 的高血脂症小鼠肝脏脂肪中的Fat 和Fatp 的表达水平显著降低，有效调整了FFA 在肝脏和血清中的分布与吸收平衡，并且有效降低高血脂症小鼠血清FFA 的水平[37]。

3 总结与展望

桦褐孔菌中降脂物质基础复杂，可通过多种途径降低机体内不同组织器官的脂质水平，但不同物质的降脂作用靶点仍不明确，有待更深入的阐释。此外，桦褐孔菌表现出的降脂活性仍可通过配伍及化学修饰等方法进一步提高，通过对桦褐孔菌多糖的乙酰化修饰能有效提高对脂质过氧化的抑制效果[41]。

药用真菌在我国应用历史悠久，桦褐孔菌富含多种活性物质，在降脂、降糖、抗肿瘤、抗炎及抗氧化等方面效果明显。相比于化学药品，桦褐孔菌中的多糖、黄酮、多酚和三萜的活性成分无明显的毒副作用，长期服用安全性高等特点已受到广泛的关注。近年来各界对桦褐孔菌的研究逐渐对它各种药理作用的机制与途径有了初步的了解，但仍须更深入的研究开发。