皮肤鳞状细胞癌的中医药治疗进展

张春梅　文昌晖　张仲昭

中图分类号：R273 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2022）02-0105-04

皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cellcarcinoma，cSCC）又称表皮样癌，源于表皮角质形成细胞的恶性增殖，是第2大最易见的角质形成细胞癌或非黑色素瘤皮肤癌[1，2]。该病皮损临床表现为增生肿物、溃疡、伴有触痛为主，多发于头颈部等暴露部位;男女发病之比约为1.5：1，多数有原发皮肤病史，易发病年龄在60岁左右[3]。cSCC病因复杂，其机制尚未明确。汉代神医华佗最早在《华佗神方》[4]中提出“繁花疮，疮口内肉突出如菌如蕈”。隋代的巢元方所著的《诸病源候论》[5]中提出“反花疮者，由风毒相搏所为。初生如饭粒，其头破则血出，便生恶肉，渐大有根，脓汁出。肉反散如花状，因名反花疮”。该书所记载的反花疮的临床表现与皮肤鳞状细胞癌类似。皮肤鳞状细胞癌因生疮溃后，胬肉由疮口突出，头大蒂小，表面如花状，故中医学称之为“翻花疮”，也称“反花疮”“毒瘤”“恶疮”。cSCC的中医病因病机以痰湿淤血凝结，脏腑气血功能失调所致。主要分为热毒内蕴证，肝郁血瘀证，痰湿互结证，肝肾亏损证。对应的治法有清热解毒，益气扶正;疏肝理气，活血化瘀;健脾除湿，化痰散结;养肝滋肾，扶正固本。外治法：未破溃，当以清热解毒，散结消肿;已破溃，当以益气养血，解毒托疮;溃疡面，当以祛腐生肌，收湿敛疮。也有针灸相关治疗方法、物理治疗、手术治疗等疗法。但临床上治疗cSCC常采用手术方式治疗，随着对cSCC的认识的提高及中医药的发展，药物治疗更易被接受，中药在抗肿瘤方面显现出疗效确切、不良反应小、多环节多靶点的独特性[6]。近年来中西医结合治疗cSCC也积累了一定的经验，疗效显著。本文主要总结近年来中医药治疗cSCC的相关研究进展，以期为cSCC的个体化治疗奠定基础。

目前关于中药单体治疗cSCC的实验研究报告较多，中药汤剂治疗cSCC的相关研究报道次之，中药汤剂是中医“整体观念、辨证论治”的体现，即以病机为主导，选择对应的治法和合适的方剂并根据相应的兼症进行药物的加减。鳞状细胞癌的中医药治疗有中药汤剂治疗、中药外用等。传统的中药治疗方法，具有不良反应小、有效、安全等优点，因而得到大众患者的普遍认可。

1.1中药单体 单味中药可含多种中药单体，从单味中药中提取的有效混合物可由多种单体组成，如雄黄，银杏叶中提取的混合物等。中药单体作为中药的主要有效成分，作用靶向较为明确，虽cSCC的形成机制尚未明确，但已有研究证实中药单体及有效成分的混合物对cSCC细胞具有促进其凋亡和抑制cSCC细胞增殖的作用。

1.1.1雄黄 中药雄黄是传统中医药中常用的硫化物矿物类，属于砷硫化物，含有少部分三氧化二砷（As2O3），其主要成分为二硫化二砷（As2S2），试验已证明了雄黄具有良好的抗肿瘤作用。但传统雄黄具有口服吸收率低、难溶解、毒性大等缺点。随着现代制药科技的发展，雄黄纳米化后，抗肿瘤的效果更佳，纳米级的雄黄颗粒具有粒径效应及靶向性，具体体现如下：①内粒径越小，疗效也越高;②可选择性地集聚和维持有效药物在靶细胞、靶组织、靶器官，使药效提高，降低药物毒副作用，进而提高中药雄黄的生物利用度[7]。齐元富等[8]研究发现，纳米雄黄可能通过下调Survivin和上调Caspase-3的表达诱导皮肤鳞癌A431细胞凋亡和抑制细胞增殖作用，且随着纳米雄黄剂量的增加作用增强，与顺铂联合应用有协同作用。雄黄纳米粒粒径小且稳定，也可通过降低Survivin的表达，有效诱导肺癌A549细胞发生凋亡[9]。cSCC的皮损表现会出现溃疡面，临床观察发现纳米雄黄有促进患者肿瘤破溃创面愈合，减轻疼痛，缓解渗血、流脓、散发恶臭味等症状，最终可改善患者的生活质量[10，11]。雄黄的抗肿瘤的作用也带动雄黄类抗癌制剂如纳米雄黄制剂、雄黄微生物浸出制剂、雄黄新晶型制剂及雄黄复方制剂的开发[12]，故在临床上开方时应重视雄黄剂型的选择。

1.1.2川芎嗪 川芎具有祛风止痛、活血行气之效，属活血止痛之药。现代研究发现[13-15]，川芎对机体的多个系统均有药理活性，具体表现为抗肿瘤、抗炎、抗氧化能力、镇痛、细胞保护等作用。川芎嗪（四甲基吡嗪）被认为是川芎的特征性生物堿，近年来川芎嗪（tetramethylpyrazine，TMP）的抗肿瘤作用被广泛研究，TMP对胃癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤均具有一定的防癌和抗癌活性[16-19]。肖敏等[20]研究发现，TMP可能通过降低P-gp、升高Caspase-3表达水平来抑制皮肤鳞癌A431细胞增殖，并诱导其凋亡。TMP还能通过抑制COX-2活化、上调Caspase-3表达水平而促进细胞凋亡，达到抑制皮肤恶性黑素瘤A875细胞的增殖[21]。以上研究表明，TMP具有潜在临床药用价值。

1.1.3银杏叶 银杏叶归心、肺经，具有活血化瘀、通络止痛等功效[22]。银杏叶提取物（ginkgobiloba extract，EGb）拥有独特药理活性，其主要成分是类黄酮及萜类化合物，已有多项实验证实EGb具有抗氧化、清除自由基、抗炎、诱导肿瘤细胞凋亡和肿瘤相关基因调节等作用[23-26]。刘培培等[27]研究报道，EGb具有抗肿瘤作用。牛晓雨[28]研究发现，EGb以剂量依赖性方式通过减少Bcl-2蛋白水平和增加BAX蛋白表达水平抑制A431细胞的增殖和促进A431细胞的凋亡，其联合物（银杏联合胶原肽）也是以剂量依赖性方式通过减少Bcl-2蛋白水平、增加BAX蛋白表达水平和Fas的表达抑制A431细胞的增殖和促进A431细胞的凋亡，但联合物作用效果更明显。在临床中，选择合适的联合药物共同治疗能达到更好的疗效。

1.1.4其他单体 雷公藤具用活血通络、消肿止痛等功效。雷公藤内酯醇（triptolide，TP）又称雷公藤甲素，是种活性单体成分，主要是从卫矛科雷公藤属雷公藤、昆明山海棠及东北雷公藤中提取出，TP可能通过多条途径发挥抑癌之功，但TP水溶性差。陈秀芬[29]以改良TP的药物剂型为主导的研究过程中发现，TP能通过时间和剂量依赖的方式抑制皮肤癌细胞SCL-1的增殖，诱导其凋亡，抑制其对基质的粘附，降低其迁移能力，其机制与TP可通过调节COX-2/VEGFA/VEGFR1/R2和P53/BAX/Bcl-2信号通路来诱导SCL-1细胞凋亡，通过调节JAK2/STAT3通路来抑制SCL-1细胞的转移作用有关。改良的脂质体包载TP纳米涂膜剂能下调EGFR及磷酸化EGFR（p-EGFR）蛋白的表达水平，诱导SCL-1细胞凋亡，显著抑制EGFR在裸鼠肿瘤组织中的表达。青蒿素是从青蒿中提取的有效成分。双氢青蒿素作为青蒿素衍生物，对正常细胞影响较小，也可促进皮肤鳞状细胞癌A431细胞的凋亡及抑制增殖[30]。从中药人参中提取的有效单体人参皂苷20（R）-Rg3具有低毒、高效抗肿瘤作用。张荔[31]的研究发现，人参皂苷20（R）-Rg3可通过下调HDAC3的表达增加c-Jun的乙酰化，有效抑制皮肤鳞状细胞癌的EMT和迁移。总之，单体及单体混合物可通过多种机制来抑制不良细胞的增殖和转移，促进其凋亡，了解这些单体的作用机制对于临床和科研均有益。

1.2中药复方

1.2.1五味消毒饮 禀赋不耐，外邪侵袭，入里化热，热毒蕴结肌肤，日久成疮破溃而发病，以清热解毒，益气扶正为法，方用五味消毒饮。五味消毒饮由金银花、紫花地丁、野菊花、蒲公英、紫背天癸子组成，源于《医宗金鉴》。现代实验技术和中医临床经验证实，该方有抗病毒、抗炎、抗氧化、抑菌、调节免疫功能等功效[32]。马红兵等[33]研究发现，五味消毒饮合沙参麦冬汤可通过抑制肿瘤血管形成以产生良好抑癌效果，同时也可促进淋巴细胞增殖，调控免疫防御机制对阴虚毒热证老年中晚期肺癌可发挥良好增效、减毒作用，提高患者的免疫力和生存率。谭文英[34]研究发现，五味消毒饮源可以抑制Bcl-2活性，主要可减少Bcl-2的表达和增加Bax的表达，具有促进A431细胞凋亡和抑制人皮肤鳞状细胞癌A431细胞增殖生长的成效。五味消毒饮治疗cSCC的作用已得到实验证实，但在临床上的应用，当根据兼症进行加减，优化个体治疗方案。

1.2.2金黄散类方 已有研究证实，调味金黄散可治疗皮肤肿瘤，主要与金黄散等类方中雄黄的抗肿瘤作用相关。吴国玉等[35]研究发现，调味金黄散外敷联合顺铂可减小肿瘤大小、改善相关症状及体征，副作用小，其中调味金黄散具有解毒通络、燥湿化痰、消肿止痛之效，现代药理研究发现该方具有保护血管内皮细胞、抗肿瘤、激活吞噬细胞、改善血液和淋巴循环达消肿、止痛等作用，用药时加蛋清调和可增强疗效。裴可等[36]研究证实，赋形剂与纳米雄黄按3：1比例配成的金黄散能促进恶性肿瘤破溃创面愈合，缓解患者疼痛，改善患者生活质量，此与纳米雄黄可通过促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖的发挥抗肿瘤作用相关。但目前金黄散类方的作用机制未见报道，其抗肿瘤的机制需进一步深究。

1.2.3其他 张红爱[37]通过辨证论治为法，用中药内服治疗cSCC，辅以外敷如意金黄散联合FP化疗方案，结果观察到该治疗方案可改善临床癥状，也可减轻毒副反应和提高患者生活质量，其在促进局部皮损修复等方面的疗效比用单纯平阳霉素软膏外敷联合FP化疗的方案效果更显著。闫桂溪[38]的结果表明，赤小豆当归散醇提物能通过改变癌细胞形态、促进细胞自噬、抑制细胞增殖与迁移等降低细胞恶性祛除毒源，同时通过调节细胞线粒体功能、调节细胞信号传导和机体免疫等增加机体排异能力，维持皮肤细胞稳态，从而防治cSCC。

针灸可调节肿瘤免疫微环境，从而提高人体正气，增加机体抗肿瘤的能力;还可以抑制肿瘤细胞增殖、转移，通过促进肿瘤细胞凋亡等发挥抑制肿瘤生长作用;也可改善恶性肿瘤患者的临床症状如缓解癌痛、恶心呕吐等，从而提高患者的生存质量[39]。故在用药的基础上，加用针灸治疗也值得临床探究。

在现代医学实验研究不断发展的大背景下，中医药治疗鳞状细胞癌的作用也不断被证实。中药单体可通过多种机制作用于cSCC，而中药复方在此方面的研究相对较少，期待未来在中药单体的研究基础上开展中药复方治疗cSCC的研究。此外，在皮肤肿瘤的治疗领域针灸也有一定优势，针灸、中药与西医治疗cSCC的方案配合，减轻患者疾患之痛、忧。相信随着医疗技术不断发展，未来临床上治疗cSCC将取得更大突破。