慢性乙肝病毒感染对多发性骨髓瘤患者预后的影响*

卢 玲，蒋钰雯，张晨露，蒋依憬，洪乐旻，黄春群，卢金凤，范洪明，陈亦凡，郭 丹，刘海燕，黄红铭**

（1南通大学附属医院血液内科，江苏 226001；2南通大学医学院）

乙型病毒性肝炎（乙肝）由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）引起，可表现为急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、肝炎后肝硬化以及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者[1]。全球估计有2.57亿慢性HBV感染者[2]，亚洲国家HBV感染率明显高于欧洲国家，主要分布在东南亚沿海地区[3]。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙升高和感染等[4]。大多数患者需要长期系统化疗，适合移植治疗的患者可选择自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）。有研究表明，MM患者HBsAg阳性率高于急性白血病等血液恶性肿瘤患者[5-6]。在接受大剂量化疗和移植后免疫功能尚未重建时期，HBsAg阳性MM患者发展为肝炎的几率明显增加[4，7]，HBsAg阳性MM患者乙肝病毒再激活率高[8]。在化疗过程中，HBV感染患者因爆发性病毒性肝炎死亡的可能性增大[5，9]。本文采用Meta分析方法，探讨慢性HBV感染对多发性骨髓瘤患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 文献筛选过程 截至2020年3月11日，使用“HBV”，“HBsAg”，“Hepatitis B”，“Hepatitis B virus”，“MM”，“multiple myeloma”和“myeloma”等关键词，搜索PubMed、Web of science、中国知网和万方数据库，根据PRISMA准则进行合格研究。此外，还对其他论文中参考文献列表进行人工筛选。文献纳入标准:（1）均是MM确诊患者；（2）HBsAg检测必须在临床试验前；（3）慢性HBV感染定义为血清HBsAg阳性高于基线；（4）如果这些研究使用同一批患者，只纳入最新、最完整的数据。排除标准:（1）缺少必要的数据；（2）加工过的数据。从数据库中共检索出309篇文章，除去101篇重复文章，通过对标题和（或）摘要的筛选，筛选出24篇，其中13篇因未检测HBsAg或无充足的数据而被剔除，最终，11项队列研究[6-7，10-18]、2103例MM患者纳入Meta分析，其中219例HBsAg阳性，1 884例HBsAg阴性。纳入文献的研究时间为1996～2017年，患者中位年龄≥45岁，通过Durie-Salmon分期、International Staging System分期对患者进行疾病分期，以总体生存时间或无进展生存时间评估患者预后。

1.2 数据提取 由两人独立搜索文章，分别从中提取数据，由另一人确认所提取的数据。数据包括第一作者，发表时间，患者数量、国籍、性别、年龄，随访时间，治疗方案，肿瘤分期和患者结局，包括总体生存时间（OS）的合并HR和95%可信区间。采用Newcastle-Ottawa-Scale评估纳入研究的质量。

1.3 数据统计分析 应用Stata 15.0统计学软件进行数据处理分析。采用合并的优势比（OR）及95%CI用于评估慢性HBV感染与临床病理特征的关联。采用具有95%CI的OS和风险比（HR）评估慢性HBV感染与患者预后之间的关系。当文献同时进行多变量和单变量分析时，选择多变量结果。如果论文未直接报告HR和95%CI，但提供Kaplan-Meier生存曲线，则从曲线获得的数据推断出HR和95%CI。应用敏感性分析各研究间的异质性，如存在显著异质性，P＜0.10或I2＞50%，则使用随机效应模型评估合并的OR或HR，如P＞0.10，I2＜50%，则使用固定效应模型。同时，还进行了敏感性分析，通过依次省略每个包含性研究来检查结果的稳定性。采用Begg′s检验和漏斗图评估研究间的发表偏倚。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究特征及质量评价 纳入本文Meta分析的11篇文献发表时间为2011年—2018年，均为回顾性队列研究，随访时间4～12年。其中4篇文献报告了HR和95%CI，有2项研究的HR和95%CI是从生存曲线中提取数据计算得出。大部分患者是经过化疗的MM患者，一些是难治复发性患者。HBsAg阳性检测采用血清ELISA法。

2.2 慢性HBV感染与MM患者预后的关系 有6项研究提到慢性HBV感染与MM患者OS的关系，但研究的异质性较大，选择随机效应模型分析联合HR，显示慢性HBV感染与患者预后不佳有关（HR=2.47，95%CI:1.54～3.97，P=0.000），但研究的异质性仍未消除（I2=86.8%，P=0.000）。6项研究中有3项采用单变量分析，3项采用多变量分析，按照分析方法的不同分成两组。结果显示，单变量组（I2=56.0%，P=0.103）和多变量组（I2=0.0%，P=0.372）异质性均较前下降，单变量组（HR=1.32，95%CI:1.01～1.73，P=0.042）和多变量组（HR=4.02，95%CI:2.76～5.86，P=0.000）慢性HBV感染均与患者预后不佳有关，结果见表1。

2.3 慢性HBV感染与MM患者临床病理特征的关系 治疗前（OR=3.24，95%CI:2.03～5.20，P=0.000）、治疗中（OR=4.75，95%CI:2.95～7.67，P=0.000）、治疗后（OR=2.91，95%CI:1.85～4.58，P=0.000）患者肝损伤与慢性HBV感染有关；HBV再激活与慢性HBV感染有关（OR=33.31，95%CI:12.71～87.29，P=0.000）。这些临床特征与慢性HBV感染间联系的异质性很小（I2=0.0%，P=0.960；I2=0.0%，P=0.931；I2=44.4%，P=0.126；I2=0.0%，P=0.685）。年 龄＜60岁（OR=1.09，95%CI:0.64～1.87，P=0.753）、更高级别DS分期（OR=0.83，95%CI:0.53～1.29，P=0.404）、更高级别ISS分期（OR=1.38，95%CI:0.98～1.93，P=0.064）、是否进行ASCT（OR=1.81，95%CI:0.72～4.53，P=0.206）与患者慢性HBV感染均无关，结果见表1。

表1 HBsAg阳性与阴性多发性骨髓瘤患者预后与临床特征比较

2.4 敏感性分析与发表偏倚 通过敏感性分析逐个剔除所纳入的研究，检查重新合并的HR与原先HR是否有明显差异，结果表明重新合并的HR变化不大。另外，使用Egger′s检验和Begg′s检验评估发表偏倚，Begg′s漏斗图形形状基本对称，提示OS无发表偏倚（P=0.452）。

3 讨 论

现有的综述和Meta分析大多集中在MM发病率与慢性HBV感染间的关系[19-20]。对照研究显示MM患者HBV携带率显著高于ALL患者[5]。2016年一篇Meta分析显示HBV感染可能与MM发病风险增加有关[20]，但具体机制还不清楚。MM是B细胞恶性肿瘤，而HBV感染诱导B细胞产生与肝细胞表面抗原反应的特异性抗体，造成肝损伤，甚至导致患者发生暴发性肝炎而死亡[5]。

本文Meta分析显示，HBsAg表达与MM患者OS有一定相关性，单因素分析及多因素分析都证明慢性HBV感染与MM患者预后不良有关。有慢性HBV感染的多发性骨髓瘤患者更容易在治疗前、治疗中、治疗后发生肝功能损害，更可能发生乙肝病毒再激活。目前无明显证据证明慢性HBV感染与患者年龄、DS分期、ISS分期以及ASCT有关。与HBsAg阴性患者相比，HBsAg阳性患者预后较差。

HBsAg阳性MM患者容易出现肝功能损伤的因素可能有:患者大多是中老年人，肝肾功能下降；使用肝毒性药物；乙肝病毒损害肝细胞，化疗或免疫抑制剂增加肝脏损伤几率[4]。非甾体抗炎药和抗生素是药物性肝损伤最常见的原因。因此，在治疗过程中预防肝功能损伤等不良事件的发生尤为重要。硼替佐米和免疫调节药物在MM治疗中不可或缺，可显著延长患者生存时间[5，21-22]。患者生存时间延长意味着治疗时间更长，免疫抑制化疗进一步促进HBV携带者的病毒复制，导致大量肝细胞感染。停止化疗后宿主免疫能力逐渐恢复，T淋巴细胞清除肝脏中HBV，可能导致不同程度的肝损伤，甚至暴发性肝炎[23]，患者生存时间可能因此缩短。

HBsAg阳性MM患者发生HBV再激活，可导致死亡或中断治疗[11]，从而影响预后。具有以下特点的患者发生HBV再激活的机率更高:（1）病毒载量高、HBeAg阳性和HBsAg阳性；（2）男性、年龄较大；（3）使用造血干细胞移植和硼替佐米[24]。有研究发现，不符合ASCT而接受硼替佐米方案治疗的HBsAg阳性MM患者，HBV激活率高于接受常规化疗患者[11]。最近有研究显示，非受体酪氨酸激酶（cellular-abelsongene，C-Abl）可调节细胞生长和生存，促进cellin-RING ligase4介导的HBV聚合酶泛素化，进而抑制HBV复制。硼替佐米在体外和体内通过抑制C-Abl激酶活性阻断HBV聚合酶泛素化，可能导致HBV再激活的增加[24]。但在规范使用抗病毒药物预防下，HBsAg阳性患者接受硼替佐米治疗后HBV再激活的发生率显著下降[11]。因此硼替佐米治疗HBV感染的MM患者应在治疗结束后12～24个月进行预防性抗病毒治疗，并在抗病毒治疗结束后12个月内继续监测HBV DNA含量[25-27]。另有研究显示，HBsAg是影响MM患者ASCT治疗后总体生存时间的独立预后因素[10]，HBsAg阳性患者OS明显降低[6，10]。由于移植后需要使用免疫抑制剂，HBsAg阳性MM患者发展成乙肝的可能性增加。ASCT治疗的MM患者HBV再激活率高于未行ASCT患者，ASCT是HBV再激活的危险因素[28]。

HBsAg阳性MM患者应早期应用拉米夫定等抗病毒药物，并加强护肝治疗，以降低HBV再激活率，改善肝功能。许多临床研究证实预防措施可降低HBV激活率、肝炎严重程度和死亡率[4]。一些指南建议对HBV DNA水平进行常规监测，在检测到HBV DNA时就开始使用抗病毒药物[29]。另一些指南认为，对于接受含有B细胞消耗剂治疗或HSCT的高危患者，建议预防性使用抗病毒药物[27，30-31]。恩替卡韦具有强大的抗病毒活性，其预防HBV再激活的作用优于拉米夫定，且长期使用不易出现耐药[32-34]。在抗病毒药物治疗期间，我们可以根据HBV DNA来监测患者病情并及时进行干预治疗。澳大利亚专家共识认为，接受免疫抑制药物或者ASCT治疗的HBV感染患者需要在治疗结束后12～24个月进行预防性抗病毒治疗，并在预防性抗病毒治疗结束后12个月内继续监测HBV DNA含量[25]。也有人认为MM患者预防性抗病毒治疗可能需要更长时间。