采用真空衰减法验证激光打孔有效性

2022-06-13安徽省食品药品检验研究院安徽合肥市230041张盛元王国勤

石河子科技 2022年3期

（安徽省食品药品检验研究院，安徽合肥市，230041）张盛元王国勤

药品包装密封完整性是保障内容物无损失的重要前提，可保证药品在整个生命周期内的安全和质量。如果包装系统产生缺陷，那么药品的有效成分就有可能发生改变，进而导致药品安全问题，包装密封完整性对药品安全具有重要意义。美国药典[1]目前收载了6种确定性和4种概率性的包装完整性检查方法，分别为确定性的电导率和电容法、激光法、质量提取法、压力衰减法、示踪气体法(真空模式)、真空衰减法；概率性的：微生物挑战法（浸没式）、示踪液法、示踪气体法（嗅探模式）、液下气泡法。这10种检查方法中的大多数都需要使用到有缺陷的阳性样品。目前常用的制作阳性样品孔洞方式有激光打孔、毛细管（微滴管）、埋线，激光打孔制造的孔洞效果最接近实际包装的泄漏情况，此处采用激光打孔法制造阳性样品，后通过确定性的真空衰减法[2]，建立方法学，验证打孔效果。

1 微米激光打孔原理介绍及操作参数设定

激光，全称为受激辐射光放大，它是一种新光源，其所具有的相干性、单色性、方向性与高输出功率等特点，是其它光源所无法比拟的，又被称为“最快的刀”。此次打孔样品为10ml中硼硅玻璃管制注射剂瓶，经过反复实验得出不同孔径所需的参数。首先标定打孔区域，通过螺旋激光线打薄标记位置，后通过点状激光线打穿标记点，即得3.75μm、5μm、8μm孔径大小的漏孔。

2 真空衰减法原理介绍及方法参数设定

2.1 真空衰减法原理

ASTM F2391-05(2016)标准详细介绍了采用真空衰减法进行包装的密封完整性的测试方法，在给定设计的测试参数和产品特性允许的情况下，将待测包装容器放入测试腔体（有机玻璃材质），对测试腔体抽真空，包装容器在内外压差的作用下，使得内部气体通过漏孔进入测试腔体，仪器内的绝压和差压传感器监测到绝压和差压的变化，将该压力值和参考压力值做比较，以判定包装容器是否泄漏。通过模拟漏孔的微型流量计建立压力和漏孔之间的关系，从而得到包装容器的漏孔大小。测试过程中会经历抽真空时段、平衡时段以及测试时段。

2.2 方法学参数设定

参照仪器预设条件，经过反复实验摸索得到时间和压力参数设置见表1。参数设定完成后，进行方法学验证。

表1 时间和压力参数设置

2.2.1 标曲制备和线性范围考察

阴性样品（与待打孔样品外形尺寸同规格的实心材质样品，可放入测试腔体内）测量10次；调节流量计分别至0.034、0.08、0.12、0.216、0.86cc/min，各测量10次，以阴性样品为起始泄漏量，泄漏量(cc/min)为横坐标，以Cycle2(Pa)差压平均值为纵坐标，得到泄漏量与差压的线性方程。y=347.43x+51.511（R2=0.9999)，结果表明：泄漏量在0～1.20cc/min范围内线性关系良好。

2.2.2 检测限

阴性样品放入测试腔体中，在关闭微型流量计的情况下进行10次重复测试；打开微型流量计分别调整至如下流量：0.034cc/min、0.08cc/min、0.12cc/min、0.216cc/min进行10次重复试验，收集测试数据，得到“通过率”和“不通过率”；阴性样品、0.034cc/min通过率为100%；0.08cc/min、0.12cc/min、0.216cc/min通过率为0%；得到检出限为0.08cc/min，相当于约3μm的漏孔。

2.2.3 准确度

测量阴性样品以及打开微型校准流量计（调整至0.12cc/min、0.216cc/min）各6次，收集数据，结果为阴性样品全部通过，0.12cc/min和0.216cc/min均不通过。

2.2.4 精密度与日间精密度

取阴性样品重复测量6次，次日同法测量6次，得到RSD值，精密度的Cycle1绝压值0.001%、差压值0.082%，Cycle2绝压值0.038%、差压值0.032%。日间精密度的Cycle1绝压值0.002%、差压值0.077%，Cycle2绝压值0.034%、差压值0.049%。结果表明该方法精密度良好。

2.2.5 耐用性

选定以上方法学验证参数,保持Cycle1中各时间不变，仅改变Cycle2中测试时间，在15s的基础上分别设置为14s和16s，对阴性样品和微型校准流量计调节至0.08cc·min-1（相当于3um漏孔）进行测试，每组重复测定6次。测定结果为阴性样品全部通过，0.08cc·min-1均不通过，表明方法耐用性试验结果良好。