认知储备对不同认知阶段脑白质高信号人群脑白质纤维束完整性的影响

朱化红，叶青，秦若梦，黄丽丽，徐运，

血管源性的脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）作为脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的一个重要MRI影像学特征，可出现在80%的60岁以上人群和几乎所有90岁以上人群中[1]。CSVD是血管性认知障碍的首要病因，部分患者最终发展为痴呆[2]。然而，WMH患者的认知功能水平存在较高的异质性。一些中度WMH负荷患者出现较严重的认知功能损害，而一些重度WMH负荷患者却能够保持正常的认知功能[2]。这种现象提示：①基于传统神经影像学评估的WMH负荷与认知功能水平的关联性不高；②个体抵御WMH认知破坏效用的能力存在差异。因此，基于与认知障碍（cognitive impairment，CI）关联更为密切的影像学指标，探讨WMH患者的认知障碍抵御能力对脑白质结构损伤的影响，将有助于深入理解WMH患者发生认知障碍的机制。

弥散张量成像（diffusion tensor image，DTI）是目前唯一能够有效观察和追踪活体脑白质纤维束的无创磁共振技术[3-4]。各向异性分数（fractional anisotropy，FA）是DTI的一个重要参数，用于检测水分子沿轴突扩散的各向异性[5-6]，FA反映白质纤维束的完整性，FA值越大提示白质纤维束完整性越好[7]。白质纤维束的破坏可能导致皮质-皮质或皮质-皮质下通路断开，而这些通路对认知功能至关重要。认知储备（cognitive reserve，CR）是指个体在面对老化或脑病理时动用自身内源性神经资源维持认知功能的能力。CR水平越高，个体抵抗脑病理维持认知功能的能力越强[8]。本研究旨在运用DTI技术、多维度认知功能评估技术和CR评估技术，探讨CR对不同认知状态WMH患者白质纤维束完整性和认知功能的影响。该研究将有助于揭示CR调节WMH患者认知功能的机制。

1 对象与方法

1．1 研究对象 前瞻性连续纳入南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科于2017年1月-2020年12月收治的WMH患者。纳入标准：①年龄＞50岁；②可能的主诉，如记忆障碍、头晕、抑郁、姿势不稳、感觉障碍等；③MRI T2FLAIR序列显示WMH（Fazekas 1～3级），无脑微出血或近期皮质下梗死。排除标准：①有缺血性卒中病史，脑梗死直径＞15 mm或心源性脑梗死；②其他认知功能障碍疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、路易体痴呆、帕金森病等；③颅内出血、脑外伤、脑肿瘤及精神系统疾病，以及严重躯体疾病，如甲状腺疾病、贫血、恶性肿瘤等；④多发性硬化、放射性脑损伤，以及由中毒、免疫、代谢和感染等其他因素引起的脑白质疾病。本研究已获得南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会的批准（批号：2017-079-04），所有研究对象均已签署知情同意书。所有受试者都进行了多维度神经心理学测试、CR评估和多模态MRI扫描。

1．2 方法

1．2．1 分组 根据MoCA评分将137例WMH患者分为56例WMH伴CI患者（WMH-CI）及81例WMH不伴CI患者（WMH-nonCI）；根据认知储备指数（cognitive reserve index，CRI）中位数，将WMH伴或不伴CI患者进一步分为WMH-nonCI低CR组（39例）、WMH-nonCI高CR组（42例）、WMH-CI低CR组（35例）和WMH-CI高CR组（21例）。

1．2．2 多维度神经心理学测试 每个受试者都完成了一系列神经心理检查。使用MMSE、MoCA评估整体认知功能。除MMSE和MoCA外，对每个原始评分进行Z标准化转换，其计算公式如下：z=（χ-）/s，其中χ是原始分数，χ是原始分数的平均值，s是标准差，计算各认知域相关认知项目Z值的平均值即得出该认知域评分。记忆功能采用听觉词语学习测试-延迟回忆（auditory-verbal learning testdelayed recall，AVLT-DR）和韦氏视觉记忆-延迟回忆（Wechsler visual memory scaledelayed recall，WVMS-DR）评估。采用Stroop色词测试C（Stroop color and word tests，SCWT-C）和连线测试B（trail making test，TMT-B）来测试执行功能；采用复杂图形测验（complex figure test，CFT）的即时回忆来测试视空间能力；采用Stroop色词测试A（Stroop A）和连线测试A（TMT-A）测试信息处理速度。当MoCA≤19分（教育年限1～6年）或≤24分（教育年限≥7年）时，WMH受试者被诊断为合并CI。

1．2．3 认知储备指数问卷 认知储备指数问卷（cognitive reserve index questionnaire，CRIq）从教育、工作活动和休闲活动3个方面对CRI进行评价[9]，CRI≥中位数的受试者被定义为高CR受试者，CRI＜中位数的受试者被定义为低CR受试者。分别在WMH-nonCI组和WMH-CI组中，将受试者CRI按大小顺序排列，处于中点位次的CRI即为中位数。

1．2．4 影像学数据采集 采用荷兰Philips 3．0T磁共振仪进行MRI检查，使用8通道标准头部线圈进行扫描。所有受试者都被告知在扫描时要闭上眼睛，放松并保持清醒。头部用泡沫垫和皮带固定，以减少头部运动，耳朵用耳塞堵塞。所有受试者均接受3D T1WI、DTI、FLAIR和SWI。WMH采用Fazekas视觉评定标准[10]。如既往研究所示[11]，扫描参数：①3D T1WI。重复时间9．8 ms，回波时间4．6 ms，翻转角8 °，192层，层厚1 mm，视野250 mm×250 mm。②DTI。重复时间9154 ms，回波时间5 ms，视野224 mm×224 mm，体素大小2 mm×2 mm×2 mm，层厚2．5 mm。DTI数据的处理采用PANDA软件（http：//www．nitrc．org/projects/panda/）进行，PANDA是基于MATLAB运行，与FSL、Diffusion Toolkit、MRIcron软件包整合后的软件[12]。FSL预处理包括：①校正涡流和头部运动；②使用BEI命令进行颅骨剥离；③将数据拟合到扩散张量模型，计算FA的映射。使用FSL工具箱在校正图像的每个体素上拟合一个单一的扩散张量，由相应扩散张量特征值λ1、λ2和λ3得到相应弥散指标。白质纤维束的弥散参数变化可以通过图集分割方法来观察[13]。

1．2．5 WMH和灰质体积评估 使用统计参数映射软件SPM12（http：//www．fil．ion．ucl．ac．uk/spm）的LST工具包版本2．0．151（www．statisticalmodelling．de/lst．html），在T1和T2FLAIR图像上评估WMH病变体积，具体步骤参照文献[14]。如文献[15]所述，使用SPM12的VBM8工具包评估每个受试者的灰质体积。

1．3 统计学方法 采用SPSS 22．0统计软件对数据进行统计分析。呈正态分布的计量资料以表示；非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示。计数资料以例数（%）表示，比较采用χ2检验。以认知状态（有CI或无CI）和CR水平（高CR或低CR）为固定因子进行双因素方差分析，分析认知状态和CR水平对4组间神经心理测试评分和脑灰质体积的交互作用；校正性别和年龄，以认知状态和CR水平为固定因子的协方差（ANCOVA）分析，分析认知状态和CR水平对白质纤维束完整性的交互作用，并进行事后分析。在交互作用脑区，进一步采用Pearson相关分析对脑区FA值与MoCA评分开展相关性分析，同时分析脑灰质体积与MoCA评分的相关性。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 基本资料特征分析 在人口学特征方面，受试者年龄无CI主效应及CI与CR的交互效应，但存在CR的主效应，即高CR受试者的年龄大于低CR受试者；各组性别差异无统计学意义。

在脑结构体积方面，灰质体积及WMH体积均无CI主效应和CR主效应；CI与CR在WMH体积上无交互效应，而在灰质体积上存在交互作用，即在WMH-nonCI患者中，高CR患者的灰质体积高于低CR患者，而在WMHCI患者中则反之。

在认知功能方面，CR的主效应存在于MMSE、MoCA、执行功能和处理速度等项目，即高CR受试者的这些认知域评分高于低CR受试者；CI的主效应存在于MMSE、MoCA、记忆功能、执行功能、视空间能力和处理速度等项目，即CI受试者的这些认知域评分低于无CI受试者。在所有认知域中，CI与CR的交互效应仅存在于视空间能力，即在WMH-nonCI患者中，高CR患者的视空间能力优于低CR患者，而在WMH-CI患者中则反之（表1）。

表1 不同组别患者人口学特征、脑体积和认知功能比较

2．2 白质纤维束完整性分析 在校正性别和年龄后，左侧钩状束区域存在CI与CR的交互效应（F=4．324，P=0．040）。在WMH-nonCI受试者中，高CR患者与低CR患者的FA值差异无统计学意义（t=-0．138，P=0．891）；而在WMHCI受试者中，高CR患者的FA值低于低CR患者（t=2．999，P=0．004）（图1）。

图1 左侧钩状束各向异性分数在WMH-nonCI组和WMH-CI组高CR与低CR组间比较

2．3 相关性分析 高CR患者的左侧钩状束FA值与MoCA评分呈正相关（r=0．368，P=0．003）（图2）。高CR患者的脑灰质体积与MoCA评分呈正相关（r=0．292，P=0．020）（图3）。

图2 左侧钩状束各向异性分数与MoCA评分的相关性分析

图3 脑灰质体积与MoCA评分的相关性分析

3 讨论

本研究揭示：①在WMH患者出现CI前，高CR者与低CR者的白质纤维束完整性无显著差异，但高CR者的认知表现优于低CR者，提示高水平CR对认知正常WMH患者的认知保护作用与白质纤维束完整性无关；②而在WMH患者出现CI后，高CR者的左侧钩状束纤维完整性显著低于低CR患者，且灰质萎缩也更严重，但其认知表现却优于低CR者，这提示CR可以降低脑病理损害对认知功能的破坏，而不是直接减少脑病理负荷。

既往研究发现，在AD的不同阶段，CR对AD病理与认知功能的关系存在不同的影响。Pettigrew等[16]通过对临床前AD患者CR和皮层厚度关系的研究发现，在认知正常阶段，高水平的CR可以降低出现CI的风险，该作用与皮层萎缩程度无关；在受试者发展为轻度认知功能损害后，在CR较低的患者中，皮层萎缩越严重，认知功能下降越明显，而在CR较高的患者中，皮层萎缩对认知功能的影响显著减弱，这表明高CR可以减缓皮层萎缩对认知功能的影响。Soldan等[17]发现在AD的临床前阶段，认知正常的高CR个体发生痴呆的风险降低，该保护效应与内嗅皮层的萎缩程度无关；而CR和内嗅皮层的体积在痴呆的发病时间上存在交互作用，在CR较低的患者中，内嗅皮层体积越小，发生痴呆的时间越早；但在CR较高的患者中，内嗅皮层体积与发生痴呆的时间无相关性。然而在WMH患者的不同认知状态下，CR对脑白质完整性与认知功能的影响暂不明确。本研究结果显示，在WMH患者认知正常阶段，CR对认知功能的保护作用与白质纤维破坏程度无关；在WMH患者出现CI后，虽然高CR者左侧钩状束纤维完整性下降，且更低的白质纤维束完整性与更差的认知表现相关，但高CR者的实际认知表现却优于低CR者。这提示，高水平CR虽不能延缓白质纤维束损害，却能够降低白质纤维束损伤对认知功能的破坏性效应。这项研究结果同时表明，CR提供了一种神经资源补偿机制[18]，使高CR个体能够适应脑病理变化。

AD领域的研究发现，高CR的AD患者通常展现出更严重的AD脑病理表现。Schweizer等[19]发现，在认知水平相当的情况下，双语AD患者比单语者在与AD病理相关的脑区展现出更严重的脑萎缩（双语是高CR的特征之一）。其他研究报道，与低学历的AD患者相比，高学历的AD患者淀粉样蛋白病变更严重，脑代谢水平更低[20-22]。本研究结果表明，在WMH患者出现CI后，相较于低CR组，高CR组的白质纤维束完整性更低（FA值更低）、灰质萎缩更严重，但认知功能却更好。这表明，WMH患者的CR水平越高，其发生认知功能损害的阈值越高。该研究结果对WMH相关CI的防治工作提供了新启示，增强个体CR水平将有助于延缓甚至预防WMH患者发生CI。

钩状束是连接前颞叶和额叶的主要纤维束[23]。既往通过对健康老年人、遗忘型轻度CI、AD和帕金森病等不同人群的研究发现，钩状束完整性与整体认知功能、执行功能、处理速度和记忆功能等多项认知功能显著相关[24-28]。本研究中，高CR的WMH患者左侧钩状束FA值与MoCA评分呈显著正相关，提示WMH患者左侧钩状束的完整性破坏越严重，患者整体认知功能表现越差。因此，在WMH人群中，左侧钩状束完整性的下降与CI密切相关，这提示左侧钩状束的FA值可作为一个CI临床早期监测的影像学指标。

本研究的局限性：一是样本量相对较小，可能会影响统计效能，未来将扩大样本量进一步验证当前的结果；二是本研究是一项横断面研究，当前结果仅体现了CR、白质纤维束完整性和认知功能的横向关联性，未来需要开展纵向研究探讨潜在的因果关系，揭示CR调控WMH患者认知功能变化的脑机制。

综上所述，本研究表明，在WMH患者出现CI前，CR对认知功能的保护作用独立于WMH脑病理损害；而在出现CI后，高水平CR可以减轻白质纤维束完整性破坏对认知功能的影响。这一结论有助于理解CR对WMH患者认知功能的调节机制，为开发CR干预措施、防治CSVD相关CI开拓新视野。

【点睛】本研究提示，提高认知储备将有助于改善认知，未来关于脑白质高信号人群认知功能的研究应重视认知储备的影响。