IL-18在支气管哮喘中的研究进展

连杰　杨丽娟　林娜

【关键词】IL-18;支气管哮喘;研究进展

中图分类号：R562.2文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.05.012

支气管哮喘（bronchial asthma）是一种慢性气道炎症，由遗传和环境因素共同作用引起[1]，在世界范围内影响超过3亿人，在中国估计有哮喘患者3000万左右，我国的哮喘发病率为1%～4%，儿童显著高于成人[2]。它由多种细胞和细胞组分共同参与，这种慢性炎症导致气道反应性增高，从而易出现可逆性呼气气流受阻，症状表现为反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽等不适，并且通常在早晨或晚上症状加剧。最近的研究发现白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）参与了哮喘的发病机制，比如IL-18的基因多态性、信号传导、血清学等与哮喘易感性相关。由此提出疑问：在IL-18的产生及信号传导过程中任一环节破坏是否与哮喘的治疗有关，以下从白细胞介素、IL-18概述、IL-18与哮喘的关系以及IL-18在支气管哮喘中的治疗做综述分析。

1白细胞介素

白细胞介素（interleukins，ILs）是由多种不同细胞分泌并且同时具有复杂功能的细胞因子，在免疫细胞的分化、成熟以及机体的免疫功能和炎症反应中起着重要调节作用。白细胞介素参与多种重要的生理过程，它们的失调可能导致体内免疫失调，从而来调节自身免疫性疾病[3]。研究表明，由嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生的IL-31与自身免疫性皮肤病有不同的关联，尤其是那些以瘙痒为主要症状的疾病，如慢性自发性荨麻疹、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、银屑病等[4];IL-35通过诱导调节细胞和抑制辅助型T淋巴细胞参与抑制自身免疫性疾病的发生，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）、多发性硬化症、1型糖尿病、银屑病、自身免疫性肝炎等[5];IL-32参与许多慢性炎症性疾病和过敏性疾病的发病机制，例如RA、慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、IBD、慢性鼻窦炎和哮喘等[6]。因此，白细胞介素可能在免疫性疾病中起重要作用（例如哮喘）。同时，白细胞介素的基因多态性也与慢性牙周炎、牛皮癣和前列腺癌[6～7]等多种疾病的易感性有关。

2IL-18的概况

2.1IL-18的结构与来源IL-18属于IL-1细胞因子家族[8]，IL-1细胞因子家族成员包括 11种促炎细胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-18、IL-36α、IL-36β和IL-36γ等和抗炎细胞因子，包括IL-1受体拮抗剂 （IL-1Ra）、IL-36Ra、IL-37和IL-38[9]。其中IL-18最初是从经痤疮丙酸杆菌和脂多糖联合处理的小鼠血清中分离出来的一种蛋白质，以无活性的前体形式存在，鼠IL-18的前体蛋白（proIL-18）是由192个氨基酸分子组成，需要由IL-1β转化酶（ICE）或半胱天冬酶-1（caspase-1）进行加工成157个氨基酸的成熟蛋白才具有生物学活性，成熟的IL-18分子量序列大小为18 kD，人体内IL-18有65%的氨基酸分子序列与小鼠是相同的[10]，在结构上与IL-1相似，鼠IL-18与鼠IL-1α和IL-1β的氨基酸序列均具有一定的同源性[11]。

2.2IL-18的生物学特性研究发现，IL-18可在巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞等多种细胞表面表达[12～13]，与先天性和适应性免疫系统各个方面均有关联，例如：角质形成细胞产生的IL-18可以通过在初始皮肤损伤部位通过募集树突状细胞来促进慢性炎症，从而导致银屑病发展;在类风湿关节炎滑膜中，由活化的单核细胞衍生细胞表達的IL-18通过促进炎症作用来参与类风湿关节炎的发病;两个独立的小组研究均表明在克罗恩病的黏膜活检中均有IL-18的强烈过度表达[14]，因此，IL-18在克罗恩中起重要作用。同时在支气管哮喘的发病中也起到了重要作用，IL-18参与支气管哮喘的发病机制主要通过Th1/Th2细胞的调节[15]，IL-18对于Th1和Th2细胞分化具有双重作用，目前研究认为，IL-18诱导Th1或Th2细胞分化主要取决于人体局部细胞环境中存在的各种细胞因子[16]。例如，IL-4可以诱导Th2细胞发育，而IL-12诱导Th1细胞发育，同时IL-18可以增强Th1发育，但当IL-18与IL-12联合使用时，IL-18可以加速IL-12对Th1细胞的分化，并参与Th1细胞诱导产生IFN-γ，同时会抑制Th2细胞的分化，进而降低IgE水平、抑制气道高反应性以及细胞炎症[10]。但在没有IL-12的情况下IL-18也可以诱导T细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞产生Th2细胞因子，使IgE浓度增高以及诱导嗜酸性粒细胞在炎症部位的聚集[10]，这种单独的IL-18诱导体内IgE蓄积完全取决于IL-4/IL-4R系统[17]。除此以外，单独的IL-18还可以诱导Th1细胞产生Th2细胞因子，例如IL-3、IL-9和IL-13等，而IL-13和IFN-γ又可导致哮喘[18]。由此推理可知，患有哮喘的儿童血清IL-18水平明显升高[19]。

2.3IL-18的信号传导（1）IL-18的受体复合物。研究发现人霍奇金淋巴瘤细胞L428（human Hodgkin lymphoma cells L428）表面高表达人白细胞介素18受体（hIL-18R），hIL-18R的分子量在60～100 kDa的范围内，其内部的氨基酸分子序列与IL-1受体相关蛋白 （IL-1RrP）完全一致。当IL-1Rrp在COS-1细胞中表达时，IL-18可与之结合并导致NF-κB的激活[20]。由此可知，IL-1Rrp是IL-18的重要结合部位。WAWROCKI等[21]报道IL-18R主要表达在Th1细胞、NK细胞和B细胞等细胞载体上，该受体属于IL-1R家族，是一种异源二聚体，由IL-18Rα和IL-18Rβ两条多肽链组成，IL-18Rα链负责以低亲和力与IL-18结合。而IL-18Rβ链负责增强受体与IL-18的结合强度，并将信号传递到细胞内部。（2）IL-18激活的信号传导途径。IL-18是一种重要的炎性细胞因子，通过与IL-18Rα链和IL-18Rβ链结合，形成复合物来启动信号传导，在复合物形成后，髓样细胞分化因子（MYD88）聚集在IL-18R的细胞内段，给IL-1R中的相关激酶（IRAK）活化提供启动平台，IRAK磷酸化后与TNFR相关因子-6（TRAF-6）相互结合作用，这导致了NF-κB向细胞核转移易位[22]。IL-18Rα、MyD88和IRAK均是传导过程中所需重要蛋白质，任意环节受损，IL-18或IL-1均不能刺激小鼠的脾细胞产生反应。

2.4IL-18的基因多态性人类IL-18的基因位于11q22.2-22.3号染色体上，由6个外显子和5个内含子基因组成，它的基因表达由两个启动区进行调节，分别是位于外显子l的上游（启动区1）和外显子2的上游（启动区2）。目前已有研究表明IL-18基因启动子区多态性与许多炎症性和特应性疾病（例如哮喘）有关[23]。在哮喘患儿中IL-18-607C/A和-137 G/C是IL-18的两个最常研究的单核苷酸多态性（SNP），然而，这些研究的结果并不一致。EZZAT等人[24]发现IL-18-607C/A SNP的等位基因和基因型分布频率均与哮喘显著相关，但哮喘的严重程度与-607C/A基因型和等位基因频率分布之间并无任何统计学上的相关性。此外，携带CA基因型哮喘儿童的血清总IgE水平明显高于对照组。IMBODEN等[25]报道了瑞士人群中IL-18基因启动子区-137G等位基因与过敏性哮喘有关，并认为IL-18基因变异是过敏性哮喘的重要遗传决定因素。钟丹丹等[23]通过研究山东哮喘组301 例及对照组288例，发现IL-18多态性位点（IL-18/-607C/A，IL-18/-137G/C）的基因分型中攜带（-607C/A）AA基因型的人群患哮喘风险更大。LACHHEB等[26]在突尼斯哮喘儿童中的数据表明IL-18基因启动子区-607 C/A多态性A等位基因与哮喘风险具有明显相关性，但与哮喘的严重程度无关。MA等[27]在2012年进行了一项Meta分析，以评估IL-18基因启动子中的单核苷酸多态性-607C/A（rs1946518）和-137G/C（rs187238）与哮喘风险之间的关联，结果表明，IL-18基因启动子区域-607C/A多态性AC/CC基因型的个体与哮喘风险增加相关，而-137G/C多态性与哮喘风险之间没有明显相关性。而少部分研究则表明IL-18的基因多态性与哮喘之间缺乏相关性[28～29]。

3IL-18与支气管哮喘

哮喘是一种慢性炎症性疾病，其发病机制复杂，与免疫、精神、神经、遗传因素、内分泌因素有关[30]，其中细胞因子在哮喘的发病反应机理中常常起重要主导作用。XU等[31]研究表明，向实验小鼠体内注入的IL-18主要通过激活Th2细胞因子和气道嗜酸性粒细胞的增多而发展为哮喘，可知哮喘患者血清中IL-18的表达水平明显高于正常人。越来越多的研究表明，IL-18具有以下特点，包括它可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒、将粒细胞诱导至体内炎症高发部位、增加自然杀伤 （NK） 细胞毒性、诱导IgE的产生以及调节Th1和Th2细胞反应。其导致哮喘的发病机制可总结为以下特点：（1）与Th1/Th2细胞的失衡有关，两者传统上被认为是相互拮抗的，Th1细胞表面大量表达IL-18Rα，而Th2细胞上几乎没有表达，因此IL-18可以加速Th1细胞的分化[32]。当IL-18与IL-12联用时，IL-18可以加速Th1细胞产生IFN-γ，并同时抑制Th2反应;此外，IL-18也可单独诱导T细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞产生Th2细胞因子，例如 IL-4、IL-5、IL-9、IL-10 和 IL-13等，这些细胞因子又促进了嗜酸性粒细胞的活化、IgE和气道黏液的产生，从而引发哮喘[33]。（2）与IL-18和IL-18结合蛋白（IL-18BP）的失衡有关，IL-18BP对IL-18具有高度的亲和力，当两者失衡时，循环中游离IL-18的水平升高，从而导致支气管哮喘疾病的发生发展[32]。（3）如上所述，不少研究表明哮喘与IL-18的基因多态性有关，其中IL-18-607C/A和-137 G/C是哮喘患者中最常研究的两个基因位点。因此，IL-18是支气管哮喘发病机制中的重要一环，并且有希望成为哮喘相关疗法的治疗靶标。

4IL-18在哮喘治疗中的意义

目前，在人类和小鼠模型中，越来越多的证据表明IL-18在哮喘的发生和发展中起作用。患者和健康对照者之间IL-18表达的差异表明可能使用抗IL-18来治疗以高水平IL-18为特征的哮喘患者。如上所述，IL-18与IL-12联合使用时会抑制Th2细胞的分化以及降低IgE水平、抑制气道高反应性以及细胞炎症。IL-18与Th2细胞反应有关，向小鼠内注射IL-18可增强抗原诱导的Th2细胞因子和血清IgE水平以及嗜酸性粒细胞在呼吸道的聚集[23]。研究发现，死于哮喘的患者肺中IL-18过量产生，于是推断阻断IL-18可能是治疗严重哮喘的可行方法，例如：抗IL-18抗体、抗IL-18R抗体、IL-18结合蛋白、caspase-1抑制剂和IL-18信号转导途径下游基因的抑制剂在重症哮喘患者的治疗中可能具有临床价值[19]。总而言之，IL-18/Th2途径的特异性阻断可能是包括哮喘在内的免疫性疾病的有效治疗方法。

5小结与展望

过敏和自身免疫性疾病是多因素疾病，其中遗传和环境因素都起着至关重要的作用。尽管它们以不同的表型为特征，但这些疾病通常具有共同且复杂的细胞因子环境，这些细胞因子参与其发病机制。例如，IL-18/Th2在哮喘的病因中起重要作用。但是，IL-18的基因多态性与哮喘之间的关系尚无统一定论，需要加大研究样本量进一步明确。此外，我们需要明确IL-18在鼠模型中对哮喘的治疗意义是否适用于人类哮喘。因此，需要进一步的研究来探索IL-18在人类哮喘中的治疗潜力。

参考文献[1] 王玲，魏妍荣，王丽霞，等.ORMDL3基因多态性位点与乌鲁木齐地区维吾尔族人群支气管哮喘的关联分析[J].临床检验杂志，2019，37（2）：92-96.

[2] REIHMAN A E，HOLGUIN F，SHARMA S.Management of severe asthma beyond the guidelines[J].Curr Allergy Asthma Rep，2020，20（9）：47.

[3] CHEN L X，XU C M，GAO F，et al.Associations of IL-18 and IL-9 expressions and gene polymorphisms with asthma[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2020，24（12）：6931-6938.

[4] GIBBS B F，PATSINAKIDIS N，RAAP U.Role of the pruritic cytokine IL-31 in autoimmune skin diseases[J].Front Immunol，2019，10：1383.

[5] SU L C，LIU X Y，HUANG A F，et al.Emerging role of IL-35 in inflammatory autoimmune diseases[J].Autoimmun Rev，2018，17（7）：665-673.

[6] XIN T，CHEN M，DUAN L W，et al.Interleukin-32：its role in asthma and potential as a therapeutic agent[J].Respir Res，2018，19（1）：124.

[7] JURECEKOVA J，BABUSIKOVA E，SIVONOVA M K，et al.Association between interleukin-18 variants and prostate cancer in Slovak population[J].Neoplasma，2017，64（1）：148-155.

[8] KAUR R，RAWAT A K，KUMAR S，et al.Association of genetic polymorphism of interleukin-17A & interleukin-17F with susceptibility of psoriasis[J].Indian J Med Res，2018，148（4）：422-426.

[9] 王倩，鄧宾，张晓宏.IL-10、IL-18在红斑狼疮患者中的表达及与预后的相关性研究[J].中国实验诊断学，2021，25（9）：1346-1347.

[10] NAKANISHI K，YOSHIMOTO T，TSUTSUI H，et al.Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses[J].Annu Rev Immunol，2001，19：423-474.

[11] HIROOKA Y，NOZAKI Y.Interleukin-18 in inflammatory kidney disease[J].Front Med （Lausanne），2021，8：639103.

[12] 孙鹏，刘尧，胡劲辉，等.补体C3与C4和IL-23在系统性红斑狼疮患者感染诊断中的价值[J].中华医院感染学杂志，2019，29（4）：570-573.

[13] 张栋，林娜，李沛隆.白介素与支气管哮喘[J].新疆医学，2019，49（7）：726-728.

[14] BOMBARDIERI M，MCINNES I B，PITZALIS C.Interleukin-18 as a potential therapeutic target in chronic autoimmune/inflammatory conditions[J].Expert Opin Biol Ther，2007，7（1）：31-40.

[15] 高阳，杨帆.支气管哮喘患者外周血Th1、Th2与Th17细胞表达水平及临床意义[J].解放军医药杂志，2017，29（1）：76-79.

[16] YASUDA K，NAKANISHI K，TSUTSUI H.Interleukin-18 in health and disease[J].Int J Mol Sci，2019，20（3）：649.

[17] NANDA J D，HO T S，SATRIA R D，et al.IL-18：the forgotten cytokine in dengue immunopathogenesis[J].J Immunol Res，2021，2021：8214656.

[18] KAPLANSKI G.Interleukin-18：biological properties and role in disease pathogenesis[J].Immunol Rev，2018，281（1）：138-153.

[19] ZHANG H Y，WANG J L，WANG L，et al.Role of IL-18 in atopic asthma is determined by balance of IL-18/IL-18BP/IL-18R[J].J Cell Mol Med，2018，22（1）：354-373.

[20] MA J，LAM I K Y，LAU C S，et al.Elevated interleukin-18 receptor accessory protein mediates enhancement in reactive oxygen species production in neutrophils of systemic lupus erythematosus patients[J].Cells，2021，10（5）：964.

[21] WAWROCKI S，KIELNIEROWSKI G，RUDNICKA W，et al.Interleukin-18，functional IL-18 receptor and IL-18 binding protein expression in active and latent tuberculosis[J].Pathogens，2020，9（6）：451.

[22] REX D A B，AGARWAL N，PRASAD T S K，et al.A comprehensive pathway map of IL-18-mediated signalling[J].J Cell Commun Signal，2020，14（2）：257-266.

[23] 钟丹丹，马红慧，刘加顺.IL-18水平表达及IL-18基因多态性与哮喘病的相关性研究[J].中国免疫学杂志，2019，35（4）：480-484.

[24] EZZAT D，MORGAN D，MOHAMED R，et al.Genetic association of interleukin 18 （-607C/A，rs1946518） single nucleotide polymorphism with asthmatic children，disease severity and total IgE serum level[J].Cejoi，2019，44（3）：285-291.

[25] IMBODEN M，NICOD L，NIETERS A，et al.The common G-allele of interleukin-18 single-nucleotide polymorphism is a genetic risk factor for atopic asthma.The SAPALDIA Cohort Study[J].Clin Exp Allergy，2006，36（2）：211-218.

[26] LACHHEB J，CHELBI H，AMMAR J，et al.Promoter polymorphism of the IL-18 gene is associated with atopic asthma in Tunisian children[J].Int J Immunogenet，2008，35（1）：63-68.

[27] MA Y，ZHANG B，TANG R K，et al.Interleukin-18 promoter polymorphism and asthma risk：a meta-analysis[J].Mol Biol Rep，2012，39（2）：1371-1376.

[28] LIU H，FENG Y，ZHANG W，et al.Interleukin-18 polymorphisms deficiency association with asthma risk：an update meta-analysis[J].Iran J Allergy Asthma Immunol，2019，18（3）：251-261.

[29] CHENG D Y，HAO Y W，ZHOU W L，et al.The relationship between interleukin-18 polymorphisms and allergic disease：a meta-analysis[J].Biomed Res Int，2014，2014：290687.

[30] 赵全恩，黄戈平.肺炎支原体感染对小儿支气管哮喘急性发作的影响[J].新疆医学，2020，50（3）：259-261.

[31] XU M H，YUAN F L，WANG S J，et al.Association of interleukin-18 and asthma[J].Inflammation，2017，40（1）：324-327.

[32] DINARELLO C A，NOVICK D，KIM S，et al.Interleukin-18 and IL-18 binding protein[J].Front Immunol，2013，4：289.

[33] ROVINA N，DIMA E，BAKAKOS P，et al.Low interleukin （IL）-18 levels in sputum supernatants of patients with severe refractory asthma[J].Respir Med，2015，109（5）：580-587.

（收稿日期：2021-11-09修回日期：2021-12-13）

（編辑：梁明佩）