Caprini血栓风险评估表对肿瘤病人静脉血栓栓塞症诊断价值的Meta 分析

刘芯言，云 洁，吴 琪，陈 倩

1.成都中医药大学护理学院，四川 610072；2.成都中医药大学附属医院

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）包括肺动脉血栓栓塞症和深静脉血栓形成，两者相互关联，是VTE 在不同部位和不同阶段的两种临床表现形式，是住院病人常见的死亡危险因素。肿瘤病人是VTE 的高发人群，发病率为4%～20%[1]，恶性肿瘤病人发生VTE 的风险是非恶性肿瘤病人的2～20倍，且医疗费用增加50%[2]。VTE 的预防越来越受到临床医护人员的重视，其风险评估准确性至关重要，美国胸科医师协会建议对怀疑静脉血栓病人首选临床风险预测而不是进行常规诊断试验[3]。美国胸科医师协会第9 版指南和中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会发布的2015 版指南推荐使用2005 版Caprini风险评估表（Caprini Risk Assessment Model，Caprini RAM）评估肿瘤病人VTE 发生风险[1]，但在临床实际操作中，有4 版Caprini 风险评估表被应用于肿瘤病人，且不同版本之间存在差异。本研究通过Meta 分析进一步评价Caprini 风险评估表对肿瘤病人发生VTE 的诊断价值，以期为临床医护工作者合理、有效地选择血栓风险评估工具提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 研究类型：诊断性试验。研究对象：经病理学证实为肿瘤，年龄≥18 岁，无论研究初始是否确诊为VTE 的病人。评估工具：至少含有Caprini 风险评估表。诊断标准：影像学检查。结局指标：敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、拟合受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，sROC）及其曲线下面积（area under curve，AUC）。

1.1.2 排除标准 重复发表的研究；病例对照研究；无法获取全文或无法获取诊断性试验四格表数据的研究。

1.2 检索策略 中文检索词包括静脉血栓栓塞症、深静脉血栓形成、肺动脉血栓栓塞症、癌症、肿瘤、Caprini血栓风险评估表、风险评估。英文检索词包括venous thrombosis、thrombosis、pulmonary embolism、venous thromboembolism、deep venous thrombosis、deep vein thrombosis、pulmonary thromboembolism、phlebothrombosis、neoplasms、cancer、tumor、malignancy、malignant neoplasm、benign neoplasm、Caprini、Caprini risk assessment model、Caprini risk score。计算机检索the Cochrance Library、PubMed、Web of Science、EMbase、CINAHL、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、维普（VIP）数据库，同时查找纳入文献的参考文献，补充获取与研究内容相关的文献。检索日期均为数据库建库至2021 年1 月31 日。以PubMed 为例，检索策略如下。

1.3 文献筛选和资料提取 2 名研究人员独立进行文献检索、筛查、数据提取，如有异议，请第3 方协助判断。使用Excel 2010 对纳入研究的文献数据进行提取，提取的信息包括研究的基本信息、诊断金标准、真阳性人数（TP）、假阳性人数（FP）、真阴性人数（TN）、假阴性人数（FN）等。

1.4 质量评价 由2 名研究者采用Cochrane 推荐的诊断试验准确性研究的偏倚评估工具(QUADAS-2)独立进行偏倚风险评价并核对，如果出现分歧，通过讨论或由第3 名研究者裁决。

1.5 统计学方法 采用Stata 16 进行数据分析，对合并后数据用sROC 曲线分析，计算AUC、合并后的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、DOR 及95%置信区间（CI）。异质性检验采用I2检验，I2＞50%认为异质性较大。敏感性通过去除组中任一单项研究后对汇总效应值的影响分析。采用Deeks法检验发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索获得相关文献1 012 篇，经过筛选后，最终纳入文献21 篇[4-24]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征（见表1）

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献研究的质量评价（见图2）

图2 风险偏移评价结果

2.4 Meta 分析结果 Barber 等[22]的研究存在异常数据，无法进行定量合并，予以剔除，将剩余的20 项研究[4-21,23-24]共22 组数据进行定量合并，结果显示，合并后敏感度为0.72［95%CI（0.58，0.83)］，各研究间异质性 较 大，I2=93.58%；特 异 度 为0.60［95%CI（0.42，0.76)］，各研究间异质性较大，I2=99.55%；阳性似然比为1.80［95%CI（1.30，2.60)］；阴 性 似 然 比 为0.47［95%CI（0.33，0.66)］；DOR 为4［95%CI（2，7)］；AUC为0.72［95%CI（0.58，0.83)］；Deeks 检验，P=0.74，提示不存在发表偏倚。敏感度和特异度的森林图见图3，sROC 拟合曲线见图4，发表偏倚检验见图5。

图3 敏感度和特异度的森林图

图4 sROC 拟合曲线

图5 发表偏倚检验

2.5 敏感性分析 对纳入文献进行敏感性分析发现2 篇异常文献[12-13]，见图6。将这2 篇文献剔除后Meta分析结果显示：合并后敏感度为0.72［95%CI（0.58，0.83)］，异质性较大，I2=92.14%；特异度为0.56［95%CI（0.37，0.73)］，异质性较大，I2=99.51%；阳性似 然 比 为1.60［95%CI（1.20，2.30)］；阴 性 似 然 比 为0.50［95%CI（0.37，0.69)］；DOR 为3［95%CI（2，6)］；AUC 为0.70［95%CI（0.66，0.74)］。

图6 敏感性分析

2.6 亚组分析 根据纳入研究的肿瘤类型、研究类型、Caprini 风险评估表版本进行亚组分析，结果显示：2005 版的敏感度为0.81，改良版的特异度为0.81，Caprini 风险评估表对肺癌和食管癌的诊断价值更高。AUC 反映了诊断试验的准确性，面积为0.5～0.7 时说明准确性低，＞0.7～0.9 时说明有一定准确性，＞0.9 时说明准确性高。表2 显示，AUC 最大的Caprini 风险评估表为改良版Caprini 风险评估表，其AUC=0.79，有一定准确性。

表2 亚组分析

3 讨论

3.1 不同版本Caprini 风险评估表比较 由于深静脉血栓发病较隐匿，缺乏特异性的临床表现，如不进行影像学检查，则不易发现。准确识别存在VTE 风险的肿瘤病人是VTE 预防方案的重要组成部分，而Caprini 风险评估表是目前国内诊断肿瘤病人VTE 发生风险最为常用的一种量表，其最早发表于2005 年，包括约40 个危险因素，依据以往研究中发表的不同危险因素比值比或相对危险度，分别为其危险因素赋分，各危险因素分值之和即为病人的Caprini 风险评估表得分。随后，Caprini 在2005 版Caprini 风险评估表基础上针对手术相关风险因素进行细化，发布了2010 版Caprini 风 险 评 估 表。 之 后，Caprini 又 对2010 版Caprini 风险评估表的体质指数、中心静脉置管、既往存在恶性肿瘤及目前所患恶性肿瘤、手术相关危险因素等方面进行修改，发布了2013 版Caprini 风险评估表。2005 版Caprini 风 险 评 估 表、2010 版Caprini 风 险评估表和2013 版Caprini 风险评估表均将风险等级划分为4 个级别，其中，0～1 分为低危，2 分为中危，3～4分为高危，≥5 分为极高危。美国波士顿医学中心对Caprini 风险评估表进行改良，形成改良版Caprini 风险评估表，主要用于胸部恶性肿瘤病人的VTE 评估。改良版Caprini 风险评估表将风险等级划分为3 个级别，其中，0～4 分为低危，5～8 分为中危，≥9 分为高危。

3.2 分析纳入研究的异质性 Caprini 风险评估表是诊断肿瘤病人发生VTE 风险最常用的量表之一，但不同版本的Caprini 风险评估表诊断效能不一。为此，本研究通过Meta 分析对Caprini 风险评估表筛查肿瘤病人VTE 风险的诊断效能做出系统评价，结果显示，Caprini 风险评估表诊断试验的敏感度、特异度异质性较大，通过敏感性分析剔除2 篇文献后进行再次定量合并，其结果与剔除文献前的结果相似，亚组分析各研究间异质性均较大（均I2＞80%），其原因可能为：①统计学因素方面，部分研究之间敏感度、特异度差别较大。②方法学因素方面，纳入研究的病例选择、待评价试验、金标准、病例进展等领域存在偏倚风险，如部分文献没有明确交代纳入病例的连续性，存在病例选择的偏倚风险；静脉造影是VTE 诊断的金标准，但其为有创检查，有严格的适应证，临床使用有限，故纳入的研究VTE 诊断方法多为多普勒超声检查，在VTE 诊断方法选择上可能存在一定的偏倚风险。③临床因素方面，部分研究实施了VTE 预防措施，可能使VTE 发生率下降，导致Caprini 风险评估表诊断价值削弱。且各研究的诊断截断值不统一，多数研究未交代诊断截断值，拟合的sROC 曲线“肩臂”状虽不明显，但研究间可能存在阈值效应。

3.3 Caprini 风险评估表适用性分析 中国胸外科VTE 研究协作组推荐使用改良版Caprini 风险评估表对胸外科癌症病人进行VTE 风险评估。但有研究显示，改良版Caprini 风险评估表在胸外科术后VTE 风险分层方面有效性不足[5,7]。白一鸣[5]对食管癌病人研究发现，使用2013 版Caprini 风险评估表对术后病人发生VTE 的诊断效果好于2010 版Caprini 风险评估表和改良版Caprini 风险评估表。以肿瘤类型作为亚组的分析结果表明，Caprini 风险评估表在专科肿瘤病人中的VTE 诊断效能优于恶性肿瘤，可能是Caprini 风险评估表的危险因素中没有区分肿瘤性质以及具体治疗方法，更多体现了手术相关危险因素，这些原因导致不同肿瘤类型、治疗方法的肿瘤病人模型区分度不高[10]；同时，亚组分析发现，不同版本的Caprini 风险评估表的敏感度、特异度不同，同一版本的Caprini 风险评估表无法兼顾敏感度和特异度。吴晶静等[11]认为，Caprini 风险评估表的敏感度更重要，为此可以忽略一些特异度以识别更多可能受益于VTE 预防的病人。Lin 等[6]则认为，Caprini 风险评估表特异度低可能限制其在临床中的诊断价值，将Caprini 风险评估表与其他危险因素结合，可能提高其对癌症病人VTE 的诊断效能，基于临床特征和生物标志物的风险评估模型可以更好地识别VTE 高危人群[7,17]。

VTE 是导致肿瘤病人死亡的重要因素，是肿瘤病人死亡的第二大原因[25]。虽然Caprini 风险评估表的使用有利于降低VTE 发生率，但部分研究显示，该评估表在肿瘤VTE 病人使用过程中可能存在一定局限性：①危险等级划分有待修订。在使用2005 版Caprini风 险 评 估 表、2010 版Caprini 风 险 评 估 表、2003 版Caprini 风险评估表时发现，绝大部分病人评分≥5 分，无法继续区分不同风险水平[17,19,22]。有研究显示，进一步进行风险分层可能仍有意义，随着评分增加，发生VTE 的风险也显著增加[5]。②危险因素有待修订。Caprini 风险评估表中虽已纳入多种VTE 危险因素，但对肿瘤病人来说，其可能对一些风险因素的权重未能进行适当分配[22]，应考虑更多的肿瘤特异度因素[12,19]。③预防措施有待修订。Caprini 风险评估表提供的预防措施仅涉及预防方式，未提到具体预防时长[26]。肿瘤病人相关性血栓与病人特征、肿瘤性质和部位、肿瘤治疗方式相关[27]，Caprini 风险评估表虽包含了部分肿瘤病人血栓相关危险因素，但这些危险因素体现尚不充分。

3.4 研究的局限性及启示 本研究不足之处在于未搜集灰色文献以及中英文之外的文献；纳入文献质量一般，缺乏高质量文献；各诊断试验研究对象的肿瘤类型、实施的VTE 预防措施、肿瘤治疗方式等存在差异，增加了研究异质性。因此，在后续研究中可以通过提高方法学质量和细化研究对象的方法，获得更可靠的研究结果。

4 小结

Caprini 风险评估表对肿瘤病人的VTE 风险诊断具有一定价值，但不同Caprini 风险评估表版本及Caprini 风险评估表对不同试验设计类型、不同肿瘤类型的诊断效能存在差异，临床上可结合病人临床表现、其他生化指标（如D-二聚体、蛋白C/S 活性测定等）综合诊断。今后研究者可根据肿瘤病人特点对Caprini风险评估表进行优化和完善，以提高其对肿瘤病人VTE 诊断的特异度和准确性，保障病人安全。