右美托咪定对行甲状腺癌根治术患者术后睡眠质量和血清中食欲素A水平的影响

阚清芳，王义凯，周 飞，刘 伟，贾瑞平

(1.亳州市人民医院麻醉科，安徽 亳州 236800；2.新乡市中心医院骨科，河南 新乡 453099)

近年来，甲状腺癌的发病率逐渐增加，我国甲状腺癌发病率由2005年的3.21/10万上升至2015年的9.61/10万[1]。手术是治疗甲状腺癌的有效方法，甲状腺癌患者术后因对肿瘤复发的恐惧感到紧张、担心、易怒和焦虑[2]，导致患者住院期间睡眠质量明显下降[2-3]。术后睡眠障碍对患者产生诸多不利影响，如术后疲劳综合征、伤口恢复延迟、心血管意外事件发生率增加等，从而影响患者的康复[4]。如何改善甲状腺癌患者术后睡眠质量已成为临床关注的问题。右美托咪定是α2受体高亲和力的肾上腺素能激动剂，具有镇静、催眠、抗焦虑作用，其镇静程度较浅，可保持一定程度的唤醒，在防治术后谵妄和认知功能障碍等方面具有独特优势[5]。应用右美托咪定患者产生镇静时的脑电活动具有类似非快眼睡眠(non-rapid eye movement,NREM)的特点[6]。研究发现，非心脏手术术中使用右美托咪定可显著改善老年患者术后第1晚的睡眠质量[7]。食欲素A具有调节睡眠-觉醒周期的作用[8]。研究发现，失眠症患者血清食欲素A水平明显高于正常睡眠者[9]。基于此，本研究探讨行甲状腺癌根治术患者术中应用右美托咪定对其术后睡眠质量以及食欲素A水平的影响，以期为临床应用右美托咪定改善行甲状腺癌根治术患者术后睡眠质量、促进术后康复提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年1月至2021年6月在亳州市人民医院行全身麻醉下甲状腺癌根治术患者76例为研究对象，男36例，女40例；年龄27～58(44.7±9.15)岁，体质量指数(body mass index,BMI)18.2～27.3(22.1±3.42) kg·m-2；美国麻醉师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级：Ⅰ级47例，Ⅱ级29例。纳入标准：(1)入院拟诊为甲状腺癌，择期行甲状腺癌根治术，术后病理证实为甲状腺癌；(2)ASA分级：Ⅰ～Ⅱ级；(3)精神状况和认知功能正常，语言及视听功能正常；(4)心肺功能无异常；(5)术前匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)量表评分≤7分。排除标准：(1)患有严重精神类疾病者；(2)长期服用助睡眠药物；(3)合并神经系统疾病者；(4)酗酒者以及有药物滥用史者；(5)BMI>30 kg·m-2；(6)长期服用类固醇类药物者；(7)术前6个月内有重大手术史者；(8)术后出现切口感染者；(9)不能配合研究的患者。按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组 38 例。观察组：男17例，女21例；年龄27～56(43.5±9.7)岁，BMI 18.2～26.8(22.68±3.56) kg·m-2；ASA分级：Ⅰ级22例，Ⅱ级16例；受教育年限5～12(8.15±2.48)a；手术时间115.7～145.2(132.6±16.1)min，术中出血量15.7～26.9(23.2±3.8)mL。对照组：男19例，女19例；年龄28～58(45.2±8.6)岁，BMI 18.7～27.3(21.59±3.47) kg·m-2；ASA 分级：Ⅰ级25例，Ⅱ级13例；受教育年限5～12(8.65±2.56)a；手术时间 117.6～152.6(138.3±17.5)min；术中出血量16.2～28.1(21.7±4.3)mL。2组患者的性别、年龄、BMI、ASA 分级、受教育年限、手术时间及术中出血量比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得亳州市人民医院医院伦理委员会审核通过，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法2组患者均采用全凭静脉气管插管全身麻醉，入手术室后开通上肢静脉通道，输入乳酸钠林格液8 mL·kg-1进行扩容，连接多功能监护仪监测体温、心电图、心率(heart rate，HR)、无创血压、脉搏氧饱和度，连接脑电双频指数(bispectral index，BIS)仪监测BIS。观察组患者在麻醉诱导前10 min静脉泵注右美托咪定(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20183219)0.5 μg·kg-1(生理盐水稀释至20 mL)，术中以0.5 μg·kg-1·h-1(速率为 5 mL·h-1)维持至手术结束；对照组患者麻醉诱导前10 min泵入生理盐水20 mL，术中以 5 mL·h-1持续泵注生理盐水至手术结束。麻醉诱导：2组患者均给予利多卡因(石药银湖制药有限公司，国药准字H14024045)1.00 mg·kg-1、咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H10980025)0.05 mg·kg-1、舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171)0.30～0.40 μg·kg-1、丙泊酚(广东嘉博制药有限公司，国药准字H20133360)1.50～2.00 mg·kg-1、罗库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20093186)0.60 mg·kg-1依次静脉推注，肌肉松弛效应产生后行气管插管。麻醉维持：2组患者均给予静脉泵注丙泊酚6.0～8.0 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197)0.1～0.2 g·kg-1·min-1，间断推注罗库溴铵 0.1 mg·kg-1维持肌肉松弛，术中保持BIS在40～50，吸入氧浓度70%，氧流量2 L·min-1，术中通过调整潮气量和呼吸频率使呼吸末二氧化碳分压维持在35～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。术中血压低于基础值20%时，静脉注射去氧肾上腺素(上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021175)0.7～1.2 μg·kg-1或麻黄素(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21022412)5～10 mg；术中血压高于基础值20%时，静脉注射硝酸甘油(北京益民药业有限公司，国药准字H11020289)50～100 μg。 HR<50次·min-1时静脉注射阿托品(遂成药业股份有限公司，国药准字H41021257)0.25～0.50 mg，HR>90次·min-1时静脉注射艾司洛尔(齐鲁制药有限公司，国药准字H19991058)0.3～0.5 mg·kg-1。缝皮即刻停用瑞芬太尼，静脉给予舒芬太尼10～15 μg，手术结束停用所有麻醉药物，行麻醉复苏。2组患者术后均行静脉自控镇痛，舒芬太尼2.0 μg·kg-1+地塞米松(遂成药业股份有限公司国药准字，国药准字H41021255)10 mg用生理盐水稀释至100 mL，负荷量5 mL，背景量 2.5 mL·h-1，患者追加量每次 2 mL，锁定时间30 min。

1.3 观察指标(1)血清食欲素A水平：分别于术前1 d和术后1、3、5 d下午14:00抽取患者静脉血5 mL，留置于乙二胺四乙酸抗凝试管，静置后，4 500 r·min-1离心10 min，留取血清，置于-80 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验法检测血清中食欲素 A水平，试剂盒购自上海研卉生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。(2)睡眠情况：由经过培训的研究人员采用PSQI量表评估患者术前 1 d 和术后1、3、5 d的主观睡眠情况。PSQI评分：0～21分，>7分代表出现睡眠障碍[10]；计算2组患者睡眠障碍发生率，睡眠障碍发生率=术后睡眠障碍例数/总病例数×100%。(3)术后恢复情况：应用40项恢复质量评定量表(Global 40-item quality of recovery questionnaire-40，QoR-40)对患者术前1 d 和术后1、3、5 d进行评分，评估2组患者术后恢复情况。QoR-40量表包括情绪状态评估、身体舒适度、自理能力、心理支持及疼痛5个维度，共40个条目，每个条目1～5分，总分40～200分，总分越高代表术后恢复质量越好[11]。(4)手术日睡眠总时间：记录2组患者手术当天20:00时至第2天8:00时的睡眠总时间。(5)记录患者入复苏室后的苏醒时间(术毕至患者定向力恢复时间)、复苏室停留时间、丙泊酚与瑞芬太尼用量；(6)不良反应：记录2组患者术后躁动、苏醒延迟(停药后患者超过 60 min 意识未恢复)、恶心呕吐、寒战、心动过缓发生率。采用Ramsay镇静评分评估患者躁动发生情况。1分：患者焦虑，躁动不安；2分：患者安静具有定向力；3分：患者对指令有反应；4分:患者嗜睡，对较高听觉刺激迅速唤醒；5分：患者嗜睡，对较高听觉刺激或轻扣眉间反应迟钝；6分：嗜睡,难以唤醒。Ramsay镇静评分>1分者定义为躁动发生[12]

2 结果

2.1 2组患者PSQI评分和睡眠障碍发生率比较结果见表1和表2。术前1 d和术后5 d时，2组患者PSQI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后1、3 d时，观察组患者PSQI评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。2组患者术后1、3、5 d 时的PSQI评分显著高于术前1 d，术后3、5 d 时PSQI评分显著低于术后1 d，术后5 d时PSQI评分显著低于术后3 d，差异有统计学意义(P<0.01)。术后1、3 d时，观察组患者睡眠障碍发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；术后5 d时，观察组与对照组患者睡眠障碍发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者术后1、3、5 d时睡眠障碍发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者术后 5 d 时睡眠障碍发生率低于术后1、3 d，差异无统计学意义(P<0.05)；对照组患者术后1 d时与术后3 d时睡眠障碍发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 2组患者不同时间点PSQI评分比较

表2 2组患者术后睡眠障碍发生率比较

2.2 2组患者血清中食欲素A水平比较结果见表3。术前1 d、术后5 d时，2组患者血清中食欲素A水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后1、3 d 时，观察组患者血清中食欲素A水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。对照组患者术后1、3 d时血清中食欲素A水平高于术前1 d和术后5 d时，差异有统计学意义(P<0.01)；对照组患者术后1 d时与术后3 d时血清中食欲素A水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后5 d时与术前1 d时血清中食欲素A水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者术前1 d、术后1、3、5 d时血清中食欲素A水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组患者不同时间点血清中食欲素A水平比较

2.3 2组患者不同时间点QoR-40评分比较结果见表4。术前1 d、术后3 d、术后5 d时，2组患者QoR-40 评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后1 d时，观察组患者QoR-40 评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。2组患者术后1 d时QoR-40 评分显著低于术前1 d，差异有统计学意义(P<0.01)；术后3 d时，对照组患者QoR-40评分显著低于术前1 d，差异有统计学意义(P<0.01)；术后3 d时，观察组患者QoR-40评分与术前1 d比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后5 d时，2组患者QoR-40评分显著高于术后1 d时，差异有统计学意义(P<0.01)；对照组患者术后5 d时QoR-40评分高于术后3 d时，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组患者术后5 d时与术后3 d时QoR-40评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者术后5 d时与术前1 d时QoR-40评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组患者不同时间点QoR-40评分比较

2.4 2组患者手术日睡眠总时间、苏醒时间、复苏室停留时间和麻醉药用量比较结果见表5。观察组患者手术日睡眠总时间显著长于对照组，丙泊酚、瑞芬太尼用量显著少于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；2组患者苏醒时间、复苏室停留时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 2组患者手术日睡眠总时间、苏醒时间、复苏室停留时间和麻醉药用量的比较

2.5 2组患者不良反应发生率比较结果见表6。观察组患者术后寒战发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者术后躁动、苏醒延迟、恶心呕吐、心动过缓发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 2组患者术后不良反应发生情况比较

3 讨论

近年来，随着快速康复理念的深入，高质量的术后睡眠对患者手术恢复具有重要意义。术后睡眠障碍常表现为睡眠时间、睡眠结构、生物体昼夜节律异常，其发生率高达74.1%[13]。临床和实验研究表明，睡眠障碍或睡眠中断可导致疼痛加剧、术后疲劳、炎症因子释放增多、免疫力下降等[14-15]。甲状腺癌手术创伤较大、体位特殊、术后切口留置引流条、辅料包扎加之病房灯光及噪音影响均可导致睡眠质量下降。本研究2组患者在性别、年龄、BMI、ASA分级、手术时间以及术中出血量比较差异均无统计学意义，术后均行静脉镇痛治疗，减少了干扰因素对睡眠的影响。

本研究采用PSQI量表评估2组患者术后睡眠质量，PSQI量表能够有效评估日间睡眠和夜间睡眠质量，具有较高的可行度与效度，同时临床可操作性较强[16]。本研究结果表明，术前1 d和术后5 d时，2组患者PSQI评分比较差异无统计学意义；术后1、3 d时，观察组患者PSQI评分显著低于对照组。2组患者术后1、3、5 d时的PSQI评分显著高于术前1 d，术后3、5 d时PSQI评分显著低于术后3 d，术后5 d时PSQI评分显著低于术后3 d。术后1、3 d时，观察组患者睡眠障碍发生率显著低于对照组；术后5 d时，观察组与对照组患者睡眠障碍发生率比较差异无统计学意义。观察组患者术后1、3、5 d时睡眠障碍发生率比较差异无统计学意义。对照组患者术后5 d时患者睡眠障碍发生率低于术后1 、3 d，术后1 d时患者睡眠障碍发生率与术后3 d时比较差异无统计学意义。说明甲状腺癌患者行甲状腺癌根治术后睡眠质量均有不同程度下降，随着时间的发展这种影响逐渐减小，这种下降效应在术后第5天时消失；而右美托咪定可改善术后早期睡眠质量，减少术后睡眠障碍的发生。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑特性。右美托咪定提高患者术后睡眠质量以及降低睡眠障碍的发生可能与增加N2期睡眠的百分比、提升总睡眠时间和主观睡眠质量有关[17]。张鸿燕等[18]研究右美托咪定对行腹腔镜胆囊切除术患者术后早期睡眠质量的影响发现，右美托咪定具有改善术后睡眠质量的作用。王开等[19]通过回顾性分析发现，脊柱手术中应用右美托咪定具有改善患者术后睡眠质量的作用，减少睡眠障碍的发生。

食欲素是食欲素能神经系统分泌的肽类化合物，主要包括食欲素A和食欲素B，具有调控睡眠-觉醒周期、调节摄食行为等作用。研究发现，食欲素可通过神经纤维投射加强皮质促觉醒神经元(去甲肾上腺素能神经、胆碱能神经元)的功能导致促觉醒作用增强[20]。食欲素A能够及时反映机体的睡眠情况[21]。本研究结果表明，术前1 d、术后5 d时，2组患者血清中食欲素A水平比较差异无统计学意义；术后1、3 d时，观察组患者血清中食欲素A水平低于对照组。对照组患者术后1、3 d时血清中食欲素A水平高于术前1 d和术后5 d时；对照组患者术后1 d时与术后3 d时血清中食欲素A水平比较差异无统计学意义，术后5 d时与术前1 d时血清中食欲素A水平比较差异无统计学意义。观察组患者术后1、3、5 d时血清中食欲素A水平比较差异无统计学意义。说明甲状腺癌患者手术后食欲素A水平较术前明显升高，在术后1 d达到峰值，在术后5 d 恢复至术前水平，术中使用右美托咪定能够通过减少血清中食欲素A的表达来改善患者术后睡眠质量。

QoR-40评分能较好地评估患者恢复状态，张莹等[22]研究发现，术中使用右美托咪定可提高行胃肠道肿瘤切除术老年患者术后QoR-40评分。本研究结果表明，术后1 d时观察组患者QoR-40评分高于对照组，术前1 d、术后3 d、术后5 d时观察组与对照组患者的QoR-40评分比较差异无统计学意义；术后1 d时2组患者QoR-40评分均显著低于术前1 d，术后3 d时对照组患者QoR-40评分均显著高于术后1 d，观察组患者QoR-40评分与术前1 d比较差异无统计学意义，术后5 d时2组患者QoR-40评分均高于术后1 d；说明甲状腺癌根治术术中应用右美托咪定具有促进患者术后早期恢复的作用，可能与右美托咪定改善术后睡眠且减轻术后应激反应有关[23]。此外，本研究结果显示，观察组患者手术日睡眠总时间显著长于对照组，丙泊酚、瑞芬太尼用量显著少于对照组，术后寒战发生率低于对照组；2组患者麻醉苏醒时间、复苏室停留时间及躁动、苏醒延迟、恶心呕吐、心动过缓发生率比较差异无统计学意义；说明术中应用右美托咪定能够提高患者术后睡眠质量，减少术中麻醉药物用量，从而更有利于术后恢复，且不良反应小。

综上所述，全身麻醉下行甲状腺癌根治术术中辅助应用右美托咪定能够改善甲状腺癌患者术后睡眠质量，减少睡眠障碍的发生，其机制可能与食欲素A表达减少有关。