基于德尔菲法的《结直肠癌化疗期中医诊疗指南》临床问题和结局指标的收集与确定*

李高彪，何 斌，梁昌昊，刘丽颖，张 彤，王 磊，阴毅然，翟嘉威，费宇彤△，杨宇飞△

(1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；3.北京中医药大学循证医学中心，北京 100029；4.北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)作为一种消化道高发的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症统计报告，CRC在全世界癌症发病和死因谱上分别占第三位和第二位，在国内分别居第二位和第五位[1]。化疗是结直肠癌临床治疗中被广泛应用的一线治疗措施，结直肠癌化疗常引起胃肠道反应、骨髓抑制和神经毒性等不良反应，严重影响患者的生活质量及治疗依从性，导致部分患者因不能耐受化疗而不能完成预定的化疗方案，严重影响化疗完成率及生存期[2]。研究揭示，中医药联合化疗可降低化疗不良反应的发生率，提高化疗完成率，改善生活质量[3]。目前尚无中医药专门针对结直肠癌化疗期诊疗指南可供参考。为进一步规范中医药在结直肠癌化疗期的临床应用，提高中医药在结直肠癌化疗期应用的规范性、安全性和有效性，拟制定《结直肠癌化疗期中医诊疗指南》(以下简称“指南”)。

本指南由中国中医科学院西苑医院和北京大学肿瘤医院共同发起，经中华中医药学会批准立项，由北京中医药大学循证医学中心提供方法学支持。该指南基于循证医学证据，由肿瘤内科临床医师为主导制定，肿瘤外科、放疗科、药学、方法学、护理学等多学科广泛参与，旨在提高中医药在结直肠癌化疗期临床实践中的应用水平。本指南已在国际实践指南注册平台(International Practice Guidelines Registry Platform，网址:http://www.guidelines-registry.org/)进行注册，注册号为IPGRP-2020CN197。临床问题和结局指标的确定是指南制订中非常关键的一步，二者的数量直接决定了指南的范围和推荐意见的数量，也决定了临床证据搜寻的范围和广度[4]。同时为后续的证据检索、筛选、提取和综合等工作奠定基础。本文采用德尔菲法(Delphi)确定需要纳入本指南中的临床问题与结局指标，为指南后续工作的开展奠定基础。

1 研究对象与方法

1.1 指南专家组的组成

问询专家为指南专家组，包括肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、循证医学、药学、护理学等方面的专家。问询专家具备宽广的学术视野，具有较高的学术影响力和社会影响力，熟悉本领域的学术前沿，从事本专业工作10年以上，80%以上专家具有高级职称，来自全国不同的地理区域。

1.2 文献检索策略与专家访谈

课题组检索结直肠癌化疗期中医及中西医结合治疗相关文献，进而对中国中医科学院西苑医院擅长诊治结直肠癌具有高级职称的4位专家进行访谈，同时结合其临床实践经验，由指南指导委员会成员、指南项目负责人和指南工作组成员共同草拟了指南临床问题与结局指标初稿。

文献检索范围为国内外各大数据库，包括中国知网(CNKI)、万方数据库(Wan fang)、重庆维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane图书馆。检索时间为自建库至2020年12月1日，采取主题词和自由词相结合的方式检索，检索词包括结肠癌、直肠癌、结直肠癌、大肠癌、肠肿瘤、肠蕈、肠积、锁肛痔、中医、中药、中医药、中西医结合治疗、化疗、化学治疗、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康、Colorectal Neoplasms、Colorectal Carcinoma、Colorectal Cancer、Colorectal Tumor、Colon Cancer、Chinese Traditional、Traditional Chinese Medicine、Chinese Herbal、Chemotherapy、FOLFOX、XELOX、FOLFIRI。

首先向被访者介绍访谈的背景、目的及意义。访谈在医生休息室进行，时间10～20 min，平均约10 min。由2名访谈员进行询问并记录专家基本信息，包括姓名、性别、年龄、专业背景等，之后依照拟定的访谈提纲依次向专家咨询。访谈时明确每个问题的核心内容，灵活掌握访谈的提问顺序。访谈内容主要包括结直肠癌化疗期干预方法的选择、结直肠癌化疗期中医干预方法减毒增效的作用，结局指标包括有效性指标与安全性指标。

1.3 Delphi法实施流程

通过文献检索和专家访谈确定问卷的初稿，进而通过Delphi法确定最终的临床问题和结局指标，采用线上腾讯问卷的方式进行。发放问卷时向被询问专家详细介绍发放问卷的背景、目的及评分说明。采用5分制对临床问题的重要性进行评分，采用9分制对结局指标的重要性进行评分，分数越高表示重要性越高，7～9分为关键结局，4～6分为重要结局，1～3分为一般结局[4]。第一轮Delphi法问卷采用开放式与赋分式相结合的模式设计，应用第一轮Delphi法在初稿的基础上广泛收集临床问题与结局指标，并请专家对初稿中各条目的重要性进行评分，充分发挥专家们的经验与智慧，主要目的是分析出专家比较关注的临床问题与结局指标，同时根据项目组的人力及时间确定本指南的研究方向与范围。根据第一轮对各条目评分结果和确定的研究方向和范围，删除临床问题均分小于3分、结局指标均分小于5分或变异系数大于30%的临床问题与结局指标，同时把新收集的各条目在研究范围之内的相似条目进行合并，舍弃不在研究范围的各条目。根据第一轮结果设计第二轮问卷，发放、回收、分析问卷信息，将临床问题均分≥3分、结局指标均分≥7分、满分比≥50%、变异系数<15%的条目纳入指南。

1.4 Delphi法质量控制与统计分析

1.4.1 问卷回收率—专家积极性 问卷回收率≥75%视为专家积极性较高，对本研究关心程度高，从而保证问卷的准确性[7，8]。

1.4.2 专家意见的集中程度 指专家对各条目重要性意见的集中程度，可用均分(X)和满分比(K)表示。X是每个条目重要性得分的平均数，K是每个条目中评满分专家占所有专家的比例，两者的分值越大表示此条目对于指南越重要，专家的意见集中程度越高。X≥2.5、K≥50.00 %，说明这些条目的重要性较高；当X<1.00或K<30.00%时，可删除该条目[9]。

1.4.3 专家意见的协调程度 指专家对各条目评价是否存在较大分歧，可用变异系数(CV)和肯德尔和谐系数(W)表示，前者代表专家对某条目重要性意见的波动程度，其值越小表明专家评价意见一致性越高，CV<15%视为有效[10，11]。W表示专家对总体条目评价意见的协调程度，指专家对所有条目给出的评价是否存在较大分歧，是对卫生领域问题检验一致性的常用指标，其值在0～1之间，越接近1代表协调程度越好[9]。

1.4.4 问卷信度 应用格朗巴赫α系数表示，用以反映问卷总体和(或)各个大类条目的信度和问卷调查所获得结果的可靠性，其值≥0.70可认为问卷信度良好，结果可靠性高[9,12]。

2 结果

2.1 专家组基本信息情况

专家组由肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、药学、循证医学、护理学、患者等领域学者组成。第一轮问卷共50位专家参与，高级职称、副高级职称、中级职称占比分别为42.0%、22.0%、36.0%。第二轮问卷共30位专家参与，男女比例接近1∶1，年龄在40岁以上占比>70%，硕士及以上学历占比>70%，高级职称占比≥80%，工作年限15年以上占比≥80%。广泛分布于中国七大地理分区区域-华北、华东、华中、华南、东北、西北、西南，问询专家的遴选较好地体现了专家的权威性、多学科合作性和广泛地域性(见表1)。

表1 专家基本情况

2.2 文献检索与专家访谈结果

依据前文所述的检索要求，共获得文献2000余篇，提取出与中医药相关的结直肠癌化疗期临床问题10个，结局指标9个，均主要集中在中医药对于结直肠癌化疗期减毒增效方面。

根据访谈结果补充新的临床问题10个，主要是背景问题，专家们对结直肠癌化疗期关注的焦点在于中医药对于结直肠癌化疗期减毒增效及与中医相关的干预方法、介入时间、干预时长等方面，未补充新的结局指标。

2.3 Delphi法结果

在初稿中包含20个临床问题与9个结局指标，经过第一轮Delphi法，广泛问询和收集了各级别医师所关注的临床问题与结局指标，获得各个条目的评分结果，并收集了新的临床问题与结局指标，新收集临床问题、结局指标各2个(结果见表2)。

表2 第一轮德尔菲法评分结果

根据评分结果分析专家比较关注的临床问题与结局指标，结果显示中医药协同结直肠癌化疗减毒增效方面是专家们关注的焦点。同时指南指导委员会根据评分结果、项目组人力和时间安排，确定本项目研究范围为中医药关于结直肠癌化疗期化疗完成率、生活质量、胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、实体瘤效果方面。对于背景问题，在指南的前言及背景中进行论述。结合前文规定的纳入规则及确定的研究范围，对于相似的前景问题合并，进行PICO(研究对象、干预措施、对照措施、结局指标)模式化后，在后续的Delphi法中问询专家。最终经过两轮Delphi法获得较佳的质量控制结果，6个临床问题必须在指南中形成推荐意见，9个结局指标为关键结局(详见表3、4)。

表3 临床问题纳入情况

表4 结局指标纳入情况

2.4 Delphi法质量控制结果

2.4.1 问卷回收率—专家积极性 第一轮问卷回收率为96.2%，第二轮问卷回收率为100%，两轮Delphi法问卷总回收率为97.6%，表明专家对本研究的关心程度较高。

2.4.2 专家意见的集中程度 表2表3示，6个临床问题的平均得分>4分且满分比>60%，9个结局指标的平均得分>7分且满分比>50%，即专家对纳入的临床问题与结局指标重要性的集中程度较高。

2.4.3 专家意见的协调程度 表2表3示，6个临床问题和9个结局指标的变异系数均<15.0%，平均变异系数分别为11.7%、12.6%，肯德尔和谐系数为0.82，表明专家对各条目的分歧较小，协调程度较高。

2.4.4 问卷信度 临床问题条目的问卷信度为0.71，结局指标条目的问卷信度为0.84，均大于0.7，表明问卷信度良好，结果可靠性较高。

3 讨论

3.1 临床问题与结局指标的确定

目前国内缺乏专门的指南制订机构，不同的组织在确定临床问题与结局指标时，会应用多种不同的方法，国外各个指南制作机构与组织在构建临床问题与结局指标时，过程并不完全一致。本指南参考WHO、NICE推荐形成临床问题与结局指标的过程，应用Delphi法。通过对第一轮Delphi法的数据分析发现，中医药协同化疗减毒增效的条目均分较高，说明中医药协同化疗的疗效是应被重点考虑，需要优先进行评价的临床问题。同时项目组根据评分结果、项目组人力和时间安排，确定本项目关注点为中医药对于结直肠癌化疗期化疗完成率、生活质量、胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、实体瘤效果方面，亦与临床实践中医生与患者对中医药协同结直肠癌化疗比较关注的方面相契合。因此第二轮的临床问题主要围绕上述方面进行PICO化设计，通过两轮德尔菲法达到较佳的质量控制结果，共纳入6个临床问题，均分皆在4.5分以上，变异系数均<15%，必须在指南中形成推荐意见。共纳入9个结局指标，均为关键结局，主要包括减毒增效指标、安全性指标，且各指标的均分皆在8分以上，变异系数均<15%，反映了中医药协同结直肠癌化疗的疗效与安全性均是应被重点关注的要素。

3.2 本研究的优势与局限

Delphi法小组成员的组成对临床问题与结局指标形成的质量发挥着至关重要的作用。本研究中小组成员的选择考量了较多因素:(1)多学科、多角色广泛合作。由肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、药学、循证医学、护理等多学科专家组成，包括中医医师、西医医师、中西医结合医师、方法学专家、患者等角色，广泛征询各个领域专家和各角色的意见，使指南的制定基于多学科的协作并考虑患者群体的意见，可有助于确保临床问题与患者密切相关[13，14]。值得探讨的是问卷中的1位患者亦为肿瘤科护理人员，这样既可避免缺乏相应的专业知识背景，对采用同一问卷进行评分时造成质量控制要素的不稳定性，保证了患者的参与性，倾听了患者的声音；(2)第一轮50名小组成员中各级别医师、中医医师、西医医师、中西医结合医师占比均较为分散，可广泛获得各级别医师中中医医师、西医医师、中西医结合医师所关注的临床问题与结局指标。第二轮30名小组成员中高级职称占比≥80%，工作年限15年以上的占比≥80%，博士和硕士占比>70%，有较为丰富的结直肠癌诊疗经验，并具有较好的权威性，可对各个条目的评分具有较好的把控性；(3)地域代表性。华北、华东、华中、华南、东北、西北、西南中国七大地理分区区域均覆盖，具有较强的地域分布性。问询专家的遴选较好地体现了多学科合作性、专家权威性和广泛的地域性，且本研究问卷总回收率为97.6%，专家对本研究关心程度高，平均变异系数分别为11.7%、12.6%，肯德尔和谐系数为0.82，小组成员分歧较小、意见有效，两大类条目的问卷信度均为>0.7，获得结果可靠性较高。

本研究亦具有一定的局限性，Delphi法实施轮数为两轮，问询专家为30位，造成获得的结果可能存在一定偏倚。但有学者研究了Delphi法在中医药临床研究中应用的系统评价，487 篇文献报告了 Delphi 法的实施轮次及小组成员数量，其中两轮 300 篇占比61.60%，小组成员数量平均41名，小组成员数量20～50名的有364篇占比74.74%[15]。张冬等研究称，有关中医临床研究核心指标构建的德尔菲轮次不应少于2次，亦应不多于4次[16]，说明两轮的Delphi法、30名专家组成员在中医药研究中是普遍存在且较为合理的，继续增加调查轮次会使回收率下降，人数较少，限制学科、地域的代表性，人数较多，会增加研究工作和数据收集、处理、分析的难度。本研究第一轮Delphi 法中50名专家包含30名指南专家组成员，除去30名指南专家组成员，仅有20名人员参与收集临床问题与结局指标，且均来自三级医院或高等院校及科研院所人员，未覆盖基层医院医务工作者，造成收集临床问题与结局指标的人数及成员组成存在一定的局限性。第二轮中仅邀请30名指南专家组成员对各条目进行评分，与第一轮Delphi 法问询专家数目不同。本研究未对纳入专家做具体量化指标的要求，如每次门诊接诊多少位结直肠癌患者，每次门诊结直肠癌患者所占比例，或发表几篇关于结直肠癌研究的学术论文，在何等级的期刊发表。另外，本研究纳入的患者数量有限，所占问询人数比例较低。

3.3 Delphi法及与应用Delphi法确定指南临床问题与结局指标研究的比较

Delphi法是使用一系列的调查问卷并通过质量控制促使小组成员在特定的主题领域内达成共识，是确定指南临床问题与结局指标时被广泛应用的策略[17-20]。Delphi法是一种系统、独立、匿名的过程，旨在防止有影响力或有说服力的专家产生偏见，并减少小组成员遵从的压力，可有效促进小组成员意见和想法的自由分享[21，22]。匿名是一把双刃剑，可能导致小组成员对他们的回答不负责[23]。但小组成员需要满足一定的纳入标准，具备丰富的与该研究相关较高水平的专业知识和职业责任感，有助于确保对应答的真实反映和获得全方位的实践意见，保证结果的真实可靠[24]。

相比以往应用Delphi法确定指南临床问题与结局指标的研究，每轮Delphi法中高级职称人员占比90%左右[19,25]。本研究第一轮中级、副高、正高职称人员的占比较为分散，目的在于广泛收集与关注各个级别的研究者所关注的临床问题与结局指标。第二轮中提高了高级职称的比例，可提高专家评分及纳入条目的权威性。有研究[25，26，27]组织问询的专家进行了线下面对面的讨论，由于新冠疫情的影响，本研究在此方面有所欠缺。本研究问询了患者的意见，且其中一位患者为医务工作者，在以往的研究中未见此类报道。以往此类研究邀请患者作为调查小组成员的比例从0到45%不等[19，20]，目前相关指南研究机构要求患者参与临床问题与结局指标的制定[5，6]，但对于被调查患者数目及比例尚无标准可供参考。为确保患者参与的合理程度，尚需进行更深入细致的论证探讨，希望在以后的研究中对患者的参与程度进行相关研究。另外，尚无应用Delphi法确定指南临床问题与结局指标时，对于遴选的专家进行相关具体指标的量化要求，以后可在此方面进行探索。

4 结语

指南中临床问题与结局指标的确定方法是否科学可控、是否能够充分体现多学科一线工作者及患者关注的焦点，影响指南的科学性及实用性，关系到推荐意见的形成。《结直肠癌化疗期中医诊疗指南》课题组将文献检索和对诊疗结直肠癌拥有丰富经验的专家访谈相结合的形式，进一步通过Delphi法专家问询的方法和质量控制，最终确定了本指南需要解决的 6个临床问题和9个关键结局指标，为后续指南的制定奠定了基础。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。