氟康唑预防早产儿侵袭性念珠菌病的研究进展

王宏虹,何静,于桥爱,蒋永江,黄玉玲

(1.柳州市妇幼保健院药学部，广西科技大学附属妇产医院、儿童医院药学部，广西 柳州 545001;2.广西医科大学公共卫生学院，广西 南宁 530021；3.广西基因组与个体化医学重点实验室，广西基因组与个体化医学协同创新中心，广西高等学校重点实验室，广西 南宁530021;4.柳州市妇幼保健院医学检验科，广西 柳州 545001;5.柳州市妇幼保健院新生儿科，广西 柳州 545001)

随着我国二胎、三胎政策不断开放，高龄孕产妇、多胎妊娠、妊娠期并发症人数逐年增加，新生儿早产率持续上升[1]。早产儿因皮肤、胃肠道黏膜屏障功能差，免疫功能低下，常需较长时间使用中心静脉置管、肠外营养、机械通气等侵入性操作及接受类固醇、广谱抗菌药物治疗，发生真菌感染的危险性较高[2]。侵袭性念珠菌病(IC)约占早产儿院内感染的10%，新生儿重症监护病房(NICU)的发病率为0.5%～20%，不同地区差别较大，死亡率高达30%，存活患儿常存在体格发育缓慢以及神经发育障碍，产生巨大的疾病负担[3]。

氟康唑是三唑类广谱抗真菌药，抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，大部分真菌对其敏感，是预防和治疗新生儿真菌感染的首选用药。早产儿IC临床表现缺乏特异性，氟康唑预防早产儿IC的给药方案及耐药问题仍存在争议。本文就早产儿IC预防用氟康唑的有效性、安全性研究进展进行综述，为临床用药提供参考。

1 念珠菌对氟康唑的耐药现状

IC常在早产儿出生后的第三周发生，可来自于母亲的垂直传播，及院内接触、静脉导管或机械通气导管水平传播，在NICU入院后的4周内，约77.1%的早产儿出现皮肤和黏膜念珠菌定植。念珠菌在黏膜或材料表面形成生物膜，防止机体渗透保护及抗真菌药、宿主细胞的免疫反应，维持毒力。中国早产儿念珠菌感染以白色念珠菌为主，其次是光滑念珠菌，在极低出生体重儿中死亡率高，更高胎龄和出生体重的患儿更易发生光滑念珠菌感染[4-6]。氟康唑的总耐药率为8.1%，对白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌有较好的抗菌活性，对光滑念珠菌、克柔念珠菌活性差，详见表1[7]。

表1 临床常见念珠菌对氟康唑的耐药折点

2 早产儿体内氟康唑PK/PD特点

2.1 早产儿药动学特点 氟康唑口服易吸收，不受食物、胃液酸碱度或疾病状态的影响，生物利用度可达 90%以上。血浆蛋白结合率低，机体组织渗透能力强，可较好地透过血脑屏障，脑脊液和玻璃体内药物浓度可达血清浓度的70%以上。足月儿氟康唑血浆半衰期约为70 h(成人为30 h)，早产儿为出生时73 h，6日龄53 h，12日龄46 h，新生儿的平均血清峰值浓度在生命第一周增加，但在第二周减少。氟康唑主要经肾脏排泄，近80%以原形经尿排出[8]。

2.2 药效学靶标及不同方案达标情况 氟康唑是时间依赖性抗真菌药，PK/PD参数为AUC0～24/MIC，推荐AUC0～24/MIC≥50作为治疗成人IC的药效学靶标，即当MIC≤8 mg·L-1时，AUC0～24应达到400 mg·(h·L)-1[9-10]。与成人相比，药物在新生儿体内的表观分布容积较大，半衰期长，给药剂量需超过12 mg·d-1，连续给药4～5 d才能达到成人治疗靶标，为缩短达标时间，推荐使用25 mg·kg-1的负荷剂量。研究者对氟康唑治疗的达标概率进行研究，不同给药方案、不同生理、病例状态新生儿的达标概率存在差异。Pipe等[11]研究发现给予小婴儿负荷剂量氟康唑25 mg·(kg·d)-1后，以12 mg·(kg·d)-1序贯治疗，给药后首个24 h即可达药效学靶标，胎龄23～29周的新生儿达标概率为90%，胎龄30～40周的新生儿达标概率为80%。Wade等[12]对早产小婴儿的研究发现，每周2次给予氟康唑3～6 mg·kg-1，维持血药浓度在2～4 μg·mL-1以上，达到目标AUC>400需5 d。Momper等[13]对体重低于750 g的早产儿预防性氟康唑治疗真菌感染进行群体药动学研究，设定念珠菌属预防性治疗MIC为2 mg·L-1,氟康唑按6 mg·kg-1每周2次给药，90%患儿可达到目标MIC。

2.3 群体药动学研究 群体药动学研究显示，氟康唑在新生儿体内的代谢符合一室模型，在出生体重<750 g的新生儿中，血清肌酐清除率可作为药物代谢独立预测因子[13]。Wade等[14]对3个月内小婴儿的群体药动学研究表明，氟康唑的代谢与患儿胎龄、日龄、肌酐清除率相关。韩国学者Kim等[15]根据75例早产儿的301个血药浓度检测结果建立氟康唑预防早产儿侵袭性念珠菌病的群体药代动力学模型，药物代谢与患儿出生体重、肾小球滤过率(eGFR)相关；李梦婷等[16]考察2项氟康唑早产儿群体药动学模型与我国早产儿的拟合效果，确认韩国模型更符合中国儿童的药动学特征，但仍需更大样本验证。

3 早产儿IC预防用氟康唑的有效性

氟康唑半衰期长，且有较长的抗菌后效应，近年来临床上尝试使用低剂量间歇给药预防IC。Aliaga等[17]调查了美国332个NICU中709 325名婴儿，14年间随着氟康唑预防性抗IC、经验性抗真菌治疗的增加及广谱抗菌药物使用减少，NICU中IC发病率有所下降，从3.6‰例/年降至1.4‰例/年，在出生体重<750 g的新生儿中IC发病率下降显著，从82.7‰例/年下降到23.8‰例/年。Leonart等[18]纳入11项随机对照研究进行网络Meta分析，推荐3 mg·kg-1的剂量作为预防NICU新生儿IC的首选，可显著降低念珠菌定植发生率，同时提出大剂量预防用氟康唑易造成耐药性、药物不良反应及相互作用的风险增加，但6 mg·kg-1的预防剂量有利于降低IC死亡率。Robati等[19]对ELBW新生儿使用氟康唑预防IC进行系统评价发现，IC相关死亡率显著降低，推荐第1周和第2周每3天使用一次氟康唑，在第3周和第4周每2天使用一次，在第5周和第6周每天使用一次。在接受体外膜氧合(ECMO)支持的患儿中，氟康唑表观分布容积更高，但清除率相似，每周予25 mg·kg-1氟康唑后78%的患儿达到预防IC靶标[20]。

4 预防用氟康唑安全性

4.1 常见不良反应 氟康唑的不良反应常见消化道反应、皮疹、头晕、5%患儿出现血清转氨酶升高[21]，偶可发生严重的剥脱性皮炎、渗出性多形红斑、肝毒性、肾毒性等，尤其易发生于有严重基础疾病的患者[22]。

4.2 耐药性变迁 尽管多数研究结果表示预防使用氟康唑未导致耐药谱的改变，但在韩国、印度等亚洲国家有学者报道氟康唑的广泛使用导致白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌等耐药菌株比例显著增加[18-19,23-24]。在成年人的研究中观察到，每日使用氟康唑剂量与发生耐药有关[8,25-26]。

4.3 药物相互作用 Costa等[27]调查了NICU药物相互作用(DDIs)发生率及分布特征，发现有70%以上的新生儿用药存在DDIS，网络分析表明呋塞米、芬太尼、氨茶碱和氟康唑与DDI关系最密切，增加了DDI的发生。芬太尼在出生后第一周只由CYP3A4代谢，氟康唑为CYP3A4强效抑制剂，联合使用可导致芬太尼血清浓度增加，潜在地降低了新生儿的胃肠动力、尿潴留、呼吸抑制和低血压；同时，芬太尼常与咪达唑仑和苯巴比妥同时使用，可增加主要中枢神经系统抑制的风险。

5 药学监护

合理评估新生儿发生IC的高危因素，及时给予抗真菌药物进行预防或治疗。对于IC发生率较高的NICU建议给予ELBW早产儿使用氟康唑预防。根据氟康唑代谢影响因素及不良反应特点，建议每周监测天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、血清肌酐值，同时关注是否存在药物相互作用，及时调整给药方案，避免药物蓄积诱发不良反应。另外，为减少迟发性败血症，欧洲临床微生物学和传染病学会专家推荐ELBW早产儿单独使用乳铁蛋白100 mg·d-1，或联合使用乳酸杆菌[7,28]。

6 总结与展望

目前氟康唑预防IC的相关研究为临床应用提供了有效性和安全性证据，但仍存在一定的局限性，如各研究患儿基本情况、用药方案、持续时间、结局事件等各不相同，造成结果异质性较大，未来的研究应进一步探索不同的氟康唑预防方案对IC定植、感染率和死亡率的影响，利用群体药动学方法更深入地探讨氟康唑代谢的影响因素及量效关系，为新生儿临床药物治疗决策提供参考依据。