中国终末期肾病患者认知障碍影响因素的Meta分析

张慧，杨薇，魏丹，周紫娟，邹海欧*

本研究价值：

（1）本研究发现年龄高、透析龄长、高血压、脑卒中、糖尿病、合并症指数高、抑郁、高甲状旁腺激素（PTH）、高C反应蛋白（CRP）、高同型半胱氨酸（Hcy）是终末期肾病（ESRD）患者认知障碍（CI）的危险因素，男性、教育程度高、血红蛋白（Hb）高、血清白蛋白（ALB）高、血清肌酐（Cr）高是ESRD患者CI的保护因素。在临床工作中，医务人员可参考本研究的结论对CI发生风险高的ESRD患者进行预防，或为其制订针对性的干预措施。（2）本研究发现，仍有一些因素如心血管病史、贫血等与ESRD患者发生CI的关系不明确，且有关透析影响因素的研究过少，因此，今后还需开展多中心、大样本的研究进一步明确 ESRD患者CI的影响因素，尤其是透析、肾脏病相关因素。

慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）是目前全球范围内的公共卫生问题，2013年全球CKD患病率为8%～16%［1］。我国是CKD大国，2018年的一项Meta分析显示，我国CKD未标化患病率为12.49%［2］。终末期肾病（endstage renal disease，ESRD）是由多种原发性或继发性因素导致的CKD进展到最后阶段［3］，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）是目前主要的治疗方案［4］。全球需要肾脏替代疗法的ESRD患者有490万～708万人［5］。研究显示，至2017年中国接受透析治疗的ESRD患者超过52万人，ESRD已成为我国严重危害健康、加重经济负担的公共卫生问题［6］。

除外肾脏功能的特征表现，研究者还发现认知障碍（cognitive impairment，CI）在ESRD患者中的发病率较高。目前国内报道的PD患者CI发病率为16.8%～58.6%［7-9］，HD患者CI的发病率为51.6%～80.9%［10-11］。认知功能对于ESRD患者尤为重要，尤其是接受维持性透析的患者，需要长期进行饮食控制，坚持服药和规律随访，均依靠较高的认知功能。同时，CI会随着时间进展逐渐恶化，合并轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的患者有15%的可能会进展为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），83.8%的AD患者确诊前2年曾被诊断为MCI，说明MCI具有较高的AD转化率［12］，会进一步加重社会负担。但CI也具有一定的可逆性［13］，早期预防、早期干预可以延缓CI的进一步发展，改善患者的认知功能。而了解ESRD患者发生CI的影响因素，可以为筛查发生CI的高危ESRD患者、预防ESRD患者发生CI、对伴有CI的ESRD患者干预措施的制订提供重要依据。

目前有诸多研究对ESRD患者发生CI的影响因素进行了探索，主要包括非肾性和肾性影响因素，非肾性影响因素如年龄、性别、教育程度等，肾性影响因素如透析龄、血清肌酐（Cr）、甲状旁腺激素（PTH）等，但其结论仍存在一定的争议［14］。因此本研究旨在通过Meta分析定量整合ESRD患者CI的影响因素，为临床预防CI的发生、延缓其进一步发展提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索 PubMed、Web of Science、EMBase、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网和中国生物医学文献数据库，搜集有关我国ESRD患者CI影响因素的研究，检索时限均为建库至2021年10月。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英 文检 索 词 包 括：cognition disorders，cognition impairment，peritoneal dialysis，hemodialysis，end-stage kidney disease，chronic kidney failure，China，Chinese 等；中文检索词包括：认知障碍、腹膜透析、血液透析、肾衰竭、终末期肾病、中国、中国人等。以CNKI为例，其具体检索策略见图1。

图1 中国知网检索策略Figure 1 Strategy for searching literature about associated factors of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease in CNKI database

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为横断面研究、队列研究或病例对照研究；（2）研究对象为满足2002年肾脏病预后质量指南（K/DOQI）标准CKD5期的ESRD患者［15］，或已经接受PD或者HD的患者，且为中国人群；（3）暴露因素为发生了CI；（4）结局指标为与ESRD患者CI发生相关的影响因素。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）会议论文；（3）综述。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、人群来源、样本量、平均年龄、所研究的影响因素。

1.4 纳入研究的质量评价 由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。队列研究和病例对照研究选择采用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价，满分为9分，≥7分为高质量研究［16］。横断面研究选择美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的质量评价标准进行评价，共包括11个条目，每个条目包含“是”“否”“不清楚”，“是”计1分，“否”或“不清楚”计0分；0～3分、4～7分、8～11分分别为低、中、高质量研究［17］。

1.5 统计学方法 采用Stata 15.0软件metan模块进行影响因素的Meta分析，采用比值比（Odds Ratio，OR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。当P＞0.1且I2≤50%时选择固定效应模型，反之则选择随机效应模型。Meta分析的水准设为α=0.05。当单个影响因素分析纳入文献数≥10篇，采用Stata 15.0软件绘制漏斗图并做Egger's检验描述其发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检共获得相关文献930篇，经逐层筛选后最终纳入44篇文献［10-11，18-59］，包括42 172例患者。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果Figure 2 Literature screening process and results

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价结果 共纳入44篇文献［10-11，18-59］，其中 40 篇为横断面研究［10-11，18-20，22-48，51-53，55-59］，2 篇为队列研究［49-50］，2 篇为病例对照研究［21，54］。若有≥2篇文献提到同一影响因素，则提取这一因素。将44篇文献所提取的31个影响因素根据其特征进行适当归纳分类，分为人口学及血管性因素（包括年龄、性别、教育程度、高血压、收缩压、高血脂、心血管病史、脑卒中）、合并症相关因素（包括糖尿病、胰岛素抵抗指数、Charlson 合并症指数、睡眠情况、抑郁）、透析与肾功能损害因素{包括透析龄、透析方式、透析频率、尿素清除指数（Kt/V）、营养不良、贫血、瘦体组织质量、血红蛋白（Hb）、血清白蛋白（ALB）、Cr、PTH、全段甲状旁腺素（iPTH）、血尿酸（UA）、C反应蛋白（CRP）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血磷（P）、25羟维生素D3〔25（OH）D3〕、同型半胱氨酸（Hcy）}三大类。纳入的队列研究［49-50］和病例对照研究［21，54］均为高质量研究，横断面研究［10-11，18-20，22-48，51-53，55-59］的质量均在中等及以上。纳入研究的基本特征见表1，质量评价结果见表2～4。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the studies included

表2 横断面研究的质量评价结果（分）Table 2 Results of methodological quality evaluation of the included cross-sectional studies

表4 病例对照研究的质量评价结果（分）Table 4 Methodological quality evaluation results of the included casecontrol studies

2.3 Meta分析结果 心血管病史、Cr、Hcy三个影响因素在各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，年龄、性别、教育程度等其他28个影响因素在各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，年龄高、透析龄长、高血压、脑卒中、糖尿病、Charlson合并症指数高、抑郁、高PTH、高CRP、高Hcy均是我国ESRD患者CI的危险因素（P＜0.05）。男性、教育程度高、高Hb、高ALB、高Cr均是我国ESRD患者CI的保护因素（P＜0.05），见表5。

表5 中国ESRD患者CI影响因素的Meta分析结果Table 5 Meta-analysis of influencing factors of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease

2.4 发表偏倚 对纳入文献数≥10篇的影响因素绘制漏斗图并做Egger's检验描述其发表偏倚。影响因素年龄、性别、教育程度、糖尿病、透析龄和Hb的漏斗图整体不对称（图3），并结合Egger's检验（P＜0.05），提示存在发表偏倚的可能性较大。分别对其做敏感性分析，剔除可能造成性别、糖尿病和透析龄存在发表偏倚的文献后，可以明显降低其发表偏倚，剔除前后的结果对比见表6。而对于年龄、教育程度、Hb因素，根据敏感性分析结果剔除相关文献后，仍存在发表偏倚。

表6 相关因素敏感性分析结果Table 6 Results of sensitivity analysis of cognitive impairment-related factors inChinese patients with end-stage renal disease

图3 对ESRD患者CI影响的漏斗图Figure 3 Funnel plot assessing the publication bias in studies of cognitive impairment in Chinese patients with end-stage renal disease

3 讨论

CI会严重影响ESRD患者的治疗效果和预后，如增加PD患者发生腹膜炎的风险等［60］，且随着时间进展，会增加患者死亡率［61］。本研究通过Meta分析系统总结了国内ESRD患者可能发生CI的影响因素，未来学者可以参考本文的结论，对发生CI风险较高的ESRD患者进行早期预防，针对可逆性危险因素进行早期干预，以期维持或提高ESRD患者的认知功能，从而改善其预后。

3.1 人口学及血管性因素与ESRD患者CI的关系 目前已经确定的是，认知功能会随着年龄的增长而减退，且教育程度越高的男性越不容易发生CI，本研究结论与其一致［62］。高血压是ESRD患者CI的危险因素，而收缩压高与CI的关系还有待进一步探究。近年的Meta分析显示，高血压与认知功能的相关性有年龄依赖性［63］，中年和晚年高血压均与认知功能的下降有关，但中年的相关性比晚年强。早年发表在JAMA的文章显示，中年高血压，特别是未得到治疗时会增加20～30年后CI的发生风险［64］。高血压可能通过脑血管重塑促进大脑结构和功能的改变，导致大脑自我调节中断、大脑灌注减少，并限制大脑清除潜在有害蛋白质的能力，从而导致认知功能下降［65］。ESRD患者的中年人占有一定的比例，且高血压常为其原发病，OU等［63］的研究也显示，使用抗高血压药物降低了21%的痴呆发生风险，因此应加大对ESRD患者高血压的控制，从而降低其中年和老年患CI的风险。

本研究未得出高血脂和心血管病史与ESRD患者CI的相关性，但既往我国一篇全国范围的队列研究显示心血管疾病是中国中老年人整体认知和认知子域低的危险因素［66］。在HD人群中，WEINER等［67］的研究显示心血管疾病与处理速度和执行功能测试中较差的认知表现相关。本研究的结论与其不一致可能和纳入的研究数量较少有关。Hcy作为心血管疾病的危险因子，本研究显示其是ESRD患者CI的危险因素，提示除了患者的病史外，其生理指标的变化也不容忽视。脑卒中是ESRD患者CI的危险因素，卒中后认知障碍是CI的一种常见类型，且此类CI很少具有可逆性，后期的训练并不能改善其认知功能［68］，因此要进行重点预防。

3.2 合并症相关因素与ESRD患者CI的关系 糖尿病是ESRD患者CI的危险因素。ESRD患者常伴有糖尿病，CI可能发生在糖尿病的最早期阶段，并因代谢综合征而进一步恶化，病理生理学机制主要包括胰岛素信号通路、神经炎症通路、线粒体代谢等［69］。2019年关于我国中老年人群的横断面研究显示未治疗的糖尿病是CI的危险因素，且此关联在中年人中更为显著［70］。胰岛素抵抗是引起糖尿病的重要病理生理环节，在糖尿病患者中，胰岛素抵抗指数是其发生CI的危险因素［71］，但本研究显示在ESRD患者中其与CI的关系尚不明确。本研究显示抑郁是ESRD患者CI的危险因素。抑郁是一种常见的精神障碍症状，在ESRD患者中，由于病程长、青壮年发病人多等原因，其发病率更是高于普通人群［72］，主要表现为海马萎缩和记忆衰退［73］。虽然本研究得出失眠与ESRD患者CI的发生无关，但有研究表明，失眠和抑郁具有双向作用，并在导致CI以及各认知领域下降的过程中对彼此有中介作用［74］。上述疾病多为ESRD患者常见的合并症，本研究也显示Charlson合并症指数越高，即合并症越多的ESRD患者越容易发生CI，原因可能为合并症越多，受损的器官越多，对认知功能损害的可能性越大。

3.3 透析与肾功能损害与ESRD患者CI的关系 对于透析相关的因素，本研究显示透析方式、透析频率以及Kt/V均与ESRD患者的CI无相关性，仅透析龄长是其危险因素，但目前有关探究透析相关因素与CI关系的研究较少，尤其是有关透析方式和透析频率的研究，此结论还有待进一步验证。Kt/V与CI的相关性目前争议较大，多项研究得出了相反的结论，尤其是国外的研究［75-77］。本研究纳入的文献结果更倾向于高Kt/V是CI的保护因素，考虑原因为透析越充分，认知功能越好，但仍需要更多的研究来验证此结论。

本研究显示高Hb、高ALB是ESRD患者CI的保护因素，但贫血、瘦体组织质量、25（OH）D3均未显示与CI相关。CRP和hs-CRP为常见的炎性指标，本研究得出CRP是ESRD患者CI的危险因素，hs-CRP与其相关性还有待进一步研究。高PTH水平是ESRD患者CI的危险因素，而高Cr是其保护因素，iPTH、血UA与其相关性还有待进一步研究。营养状态、炎症和激素水平均可考虑为肾功能损害相关的因素，其可能通过调节神经递质、干扰脑代谢、损害神经元等直接损害中枢神经系统，从而导致CI［78］。但本研究得出的不同结论也建议不能仅关注某一项指标，而是应进行全面综合的评估。

作者贡献：张慧、杨薇进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，论文的修订；张慧进行统计学处理，撰写论文；杨薇、魏丹进行结果的分析与解释；魏丹、周紫娟进行数据收集及整理；邹海欧负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。