低谷氨酰转移酶水平胆道闭锁与肝内胆汁淤积症患儿临床特征比较

殷春兰，赵瑞芹，付海燕，白革兰，李海花，石伟娜，程丽娟，贾霄云，李桂桂，赵世光，李晓雷，殷润开

胆道闭锁(BA)是一种病因不明累及肝内、外胆管的闭塞性病变，导致胆汁淤积及进行性肝纤维化直至肝硬化。BA以外科治疗为主，早期手术治疗可提高自体肝脏的长期存活率[1-2]，如未能及时治疗，可导致胆汁性肝硬化，而最终因肝衰竭死亡。故早期识别BA，降低BA手术日龄，对改善预后至关重要。谷氨酰转移酶(GGT)升高被认为是BA区别于其他婴儿期黄疸的重要特征。AGIN等[3]报道GGT增高合并白陶土样便患者B超提示胆囊较小或缺失可协助拟诊BA。TANG等[4]发现85%的BA患儿GGT>300 U/L。然而在实际临床工作中，GGT水平较低但术中探查仍诊断为BA的患儿不在少数，因术前GGT水平较低易被误诊。本文回顾分析这部分患儿的临床特征，与诊断肝内胆汁淤积症(IHC)患儿进行比较，以寻找具有诊断价值的临床及生化指标。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年2月—2020年2月我院术前低GGT水平(51～285 U/L)BA患儿71例作为BA组，另选取同一时期IHC患儿62例(GGT水平24～267 U/L)作为IHC组。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2纳入及排除标准 ①纳入标准：观察组：经术中胆道造影证实为BA；术前GGT水平<300 U/L；初次就诊，未经其他治疗。对照组：生后皮肤及巩膜黄染消退延迟，尿色加深；总胆红素(TBIL)≤85.5 μmol/L，且直接胆红素(DBIL)≥17.1 μmol/L，或血清TBIL>85.5 μmol/L且血清DBIL≥20% TBIL；GGT<300 U/L；除外BA；除外肝前性黄疸及胆总管囊肿、胆石症、肝胆肿瘤等梗阻性黄疸；初次就诊，未经其他治疗。②排除标准：临床资料不全；患儿监护人拒绝签署知情同意书。

1.3观察指标 ①患儿性别、年龄、黄疸出现时间及大便颜色、尿色等一般临床资料；②患儿生化指标，如丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、TBIL、DBIL、GGT、总胆汁酸(TBA)等；③绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT对BA和IHC的鉴别诊断价值。

2 结果

2.1一般资料比较 BA组黄疸出现时间早于IHC组、白陶土样便所占比例高于IHC组(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 低谷氨酰转移酶水平BA与IHC患儿一般资料比较

2.2实验室指标比较 BA组TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT水平均显著高于IHC组(P<0.05，P<0.01)。见表2。进一步分析2组GGT水平构成比，IHC组GGT<100 U/L患儿构成比显著高于BA组，IHC组GGT 200～300 U/L患儿构成比显著低于BA组(P<0.01)。见表3。

表2 低谷氨酰转移酶水平BA与IHC患儿实验室指标比较

表3 低谷氨酰转移酶水平BA与IHC患儿不同GGT水平比例(例，U/L)

2.3ROC曲线分析TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT对BA与IHC的鉴别诊断价值 ROC曲线显示，在鉴别诊断BA与IHC中，TBIL的曲线下面积(AUC)最大，为0.807，特异度最高，为72.6%；DBIL敏感度最高，为85.9%；GGT的AUC、敏感度和特异度分别为0.728、69.0%和69.4%。当TBIL最佳截断值为150.6 μmol/L时，诊断敏感度和特异度分别为83.1%和72.6%；当DBIL最佳截断值为113.0 μmol/L时，诊断敏感度和特异度分别为85.9%和62.9%。见图1。

3 讨论

BA是婴幼儿阻塞性黄疸最常见病因，因肝内外胆管阻塞而致胆汁淤积进行性加重，如不治疗或诊治不及时，大多数患儿会在1年内因肝衰竭而亡。BA在美国发病率约为0.7/10 000[5]，新西兰约为1/9181[6]，我国台湾地区约为1.51/10 000[7]。目前肝门空肠吻合术(Kasai手术)是该病除肝移植外的唯一治疗方式，大多数患儿可通过Kasai手术重建胆汁流，多数观点认为Kasai手术最佳时机是生后45～60 d，日龄>90 d的患儿手术效果及预后较差[1-2,8]，故早期筛查并及时诊断至关重要。但BA的早期诊断较为困难，诊断“金标准”是剖腹探查或腹腔镜术中胆管造影，因均为有创性检查，导致家长在疾病早期接受度不高，从而延误疾病的诊治。

图1 TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT对BA和IHC鉴别诊断的ROC曲线

多项研究认为，GGT显著升高对BA的鉴别诊断具有重要作用[9-10]。有研究报道，GGT≥300 U/L可作为BA的诊断标准，特异度高达98.1%[4]，但临床发现很多GGT水平很低的BA病例，因疾病早期GGT水平不高，易误诊为胆汁淤积性肝病等其他疾病，等确诊时患儿已错失最佳手术时机。

本研究BA组白陶土样便所占比例高于IHC组，提示BA与IHC的临床特征有一定差异。BA患儿因先天性胆道发育异常致胆红素及胆汁酸等排泄障碍，在肠道不能正常形成粪胆原，故随着病情发展，黄疸加重，逐渐出现白陶土样便。而IHC患儿因感染、胆红素代谢酶等异常导致不同程度肝内胆汁淤积，但其胆道系统发育正常，存在正常排泄途径，故多不出现白陶土样便。基于此，便比色卡被用于早期BA筛查，因便捷、有效获得广泛认可。GU等[11]研究显示:便比色卡诊断BA的敏感度、特异度分别为77.0%和99.9%，但在实际操作中易出现假阴性结果，原因为婴儿白色便多和深色尿液混在一起，易被染色不易鉴别。本研究发现BA组黄疸出现时间早于IHC组，提示BA患儿发病年龄更早，值得注意的是2组首次来我院就诊年龄(BA组平均58.2 d、IHC组平均57.3 d)均远迟于发病年龄，考虑原因可能与家长对婴儿黄疸重视不够、基层医生对BA认识不足有关。

血清学指标是临床诊断BA的重要指标，本研究2组TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT、TBA水平均高于正常值，提示胆红素代谢异常或排出受阻导致胆汁淤积，BA组TBIL、DBIL、GGT、ALT、AST水平均高于IHC组。通过ROC曲线分析发现，在BA和IHC鉴别诊断中，TBIL、DBIL AUC分别为0.807、0.769，诊断价值最高。IHC组GGT<100 U/L患儿构成比显著高于BA组，提示当GGT<100 U/L时发生BA的可能性很小。根据ROC曲线计算TBIL和DBIL的最佳截断值，TBIL≥150.6 μmol/L时诊断敏感度为83.1%，特异度为72.6%，当DBIL≥113.0 μmol/L时诊断敏感度为85.9%，特异度为62.9%。TBIL、DBIL是反映胆红素代谢及肝脏胆汁排泄、淤积、分泌功能的指标。HARPAVAT等[12]表明，血清结合胆红素用于筛查新生儿肝病的敏感度和特异度分别为100.0%和98.2%。本研究BA组ALT和AST水平显著高于IHC组，但进一步评价其诊断价值时发现ALT、AST诊断敏感度、特异度、AUC均较低，故认为其诊断准确性较低。ALT、AST可反映肝细胞受损情况。本研究表明BA组导致肝细胞受损程度较IHC组严重。

综上，低GGT水平的BA占有相当比例，GGT<300 U/L的BA与IHC临床表现及实验室指标具有一定差异，通过仔细询问病史、查体及实验室检查有助于BA与IHC的鉴别诊断，其中白陶土样便、TBIL及DBIL对BA和IHC鉴别诊断价值更大。