他克莫司联合糖皮质激素治疗过敏性紫癜性肾炎患儿的效果及对免疫功能、血清sICAM-1的影响

张 芳，李海英

过敏性紫癜(HSP)是一种全身过敏性小血管炎，儿童高发，5～12岁为高发年龄，以皮肤紫癜为主要表现，常伴消化道症状、关节痛及肾脏损伤，少数可累及神经、呼吸及心血管系统[1]。过敏性紫癜性肾炎(HSPN)是HSP最严重并发症，本质为继发性肾小球肾炎，常表现为血尿、蛋白尿，部分可伴血压升高和肾功能不全，约占儿童肾小球疾病的7%[2]。目前，临床常采用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗HSPN，能快速缓解临床症状、延缓及修复肾损伤、改善肾功能，提高生活质量，但因环磷酰胺需静脉用药，儿童依从性差，停药后易复发，使得部分患儿病情改善不明显[3]。他克莫司是继环孢素A后研发出的新型强效大环内酯类免疫抑制剂，也属钙调磷酸酶抑制剂，可抑制细胞中转录因子激活，阻止已聚集的淋巴细胞对炎性细胞的趋化作用，有效抑制机体免疫反应[4]。他克莫司还具有抑制足细胞损伤、稳定足细胞骨架及缓解蛋白尿的作用，遂逐渐用于肾脏疾病的治疗并取得一定效果[5]。细胞间黏附分子-1(ICAM-1)主要介导炎性细胞与血管内皮细胞间的黏附作用。有学者发现，血清可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)在HSPN免疫识别和炎症反应过程中起重要作用[6]。故本研究观察他克莫司联合糖皮质激素对HSPN患儿疗效、免疫功能及血清sICAM-1的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年2月—2021年4月我院收治的HSPN患儿84例。纳入标准：符合HSPN诊断标准[7]，年龄3～13岁、性别不限，既往无免疫抑制剂或糖皮质激素使用史；肾病理分级为Ⅱ～Ⅲa级；对本研究使用药物不过敏，患儿家属签署知情同意书，临床资料完整。排除标准：患原发性肾病综合征、原发性IgA肾病、狼疮性肾炎等肾疾病者；对本研究使用药物过敏者；伴严重心肝肾肺等脏器器质性疾病者；患恶性肿瘤者；伴凝血功能障碍者；免疫功能低下或合并严重感染者。84例据治疗方法分为观察组和对照组，每组42例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组予钙剂及维生素AD口服，血管紧张素转化酶抑制剂控制尿蛋白，必要时予护肝、营养心肌、降脂治疗，并注意休息。在此基础上对照组予醋酸泼尼松片联合环磷酰胺治疗，醋酸泼尼松片(裕松源药业有限公司，国药准字H41024254)0.5 mg/(kg·d)晨起顿服，后每1～2周减量5 mg，至每日10 mg维持；注射用环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857)750 mg/m2，0.9%氯化钠注射液100～200 ml稀释静脉滴注，每月1次，每月总剂量≤1 g。观察组予醋酸泼尼松片联合他克莫司治疗，醋酸泼尼松片用法、用量同对照组；他克莫司胶囊(国药集团川抗制药有限公司，国药准字H20083943)0.05 mg/(kg·d)，餐前1 h口服，每日2次，间隔12 h，每月监测血药浓度维持在4～8 ng/ml。2组均治疗3个月。

1.3观察指标 ①临床疗效[8]:疗效分为临床控制、显效、有效、无效，总有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%。②肾功能指标：治疗前后分别收集2组24 h尿液及采集静脉血5 ml，静置离心(3000 r/min)处理5 min，分离血清，采用全自动生化仪检测24 h尿蛋白定量、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、血肌酐(Scr)和尿素(BUN)。③免疫功能指标:治疗前后采集2组清晨空腹静脉血2 ml，应用流式细胞仪测定CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。④血清sICAM-1:治疗前后采集2组清晨空腹肘静脉血3 ml，静置离心(3500 r/min)15 min，采用ELISA检测血清sICAM-1水平。⑤不良反应:观察治疗期间2组不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效 观察组临床控制13例，显效17例，有效8例，无效4例，总有效率为90.48%；对照组临床控制8例，显效9例，有效12例，无效13例，总有效率为69.05%。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2肾功能指标 2组治疗后24 h尿蛋白定量、β2-MG、Scr和BUN均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 不同方法治疗过敏性紫癜性肾炎2组患儿治疗前后肾功能指标比较

2.3免疫功能指标 2组治疗后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均较治疗前改善，且观察组改善情况优于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 不同方法治疗过敏性紫癜性肾炎2组患儿治疗前后免疫功能指标比较

2.4血清sICAM-1水平 治疗后2组血清sICAM-1水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 不同方法治疗过敏性紫癜性肾炎2组患儿治疗前后血清sICAM-1水平比较

2.5不良反应 观察组发生不良反应8例(19.05%)，其中高血压、心悸、胃肠道反应各2例，脱发、失眠各1例；对照组发生不良反应10例(23.81%)，其中胃肠道反应和脱发各3例，失眠和骨髓抑制各2例。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

HSPN是小儿常见继发性肾小球疾病，本病病程迁延，患儿多伴不同程度肾功能损伤，肾损伤程度决定患儿预后，大多数患儿预后良好，但部分患儿(1.5%～10.0%)预后不良，可发展至ESRD，导致儿童肾衰竭[9]，调查资料显示因HSPN致小儿慢性肾衰竭率为2.2%[10]。故积极有效治疗儿童HSPN，避免进展为ESRD尤为重要。

既往临床常采用免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗HSPN，糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，可直接或间接降低IgA合成，减少IgA复合物生成，加速免疫复合物清除，阻止IgA沉积于肾小球毛细血管壁与肾小球系膜，从而减轻炎症损伤和肾脏负荷[11]。环磷酰胺为免疫抑制剂和细胞毒性药物，多用于治疗自身免疫性疾病，能经抑制机体免疫反应发挥改善肾间质病变作用，并通过抑制核酸复制发挥细胞毒性作用，可有效预防肾组织纤维化[12]。

他克莫司是新型强效大环内酯类免疫抑制剂，也是钙调磷酸酶抑制剂，可竞争性结合细胞质内结合蛋白，促进B细胞成熟和抗体生成，抑制Th细胞合成释放γ-干扰素、白细胞介素-2(IL-2)和IL-3，进而阻碍T淋巴细胞活化，发挥良好免疫抑制作用，免疫抑制作用较环孢素A强100倍[13]。此外，他克莫司在免疫反应抑制早期能阻止淋巴细胞聚集减轻炎症损伤，利于缓解临床症状。本研究发现，观察组总有效率高于对照组，24 h尿蛋白定量、β2-MG、Scr和BUN低于对照组。提示他克莫司联合糖皮质激素治疗HSPN效果良好，且可明显改善患儿肾功能。

细胞免疫紊乱在儿童HSPN发病中起重要作用，其中T细胞功能紊乱和Th1/Th2比例失衡等免疫异常应答所致的肾损伤是HSPN的重要发病机制，HSPN患儿会出现CD4+ T细胞降低，CD8+ T细胞增高及CD4+/CD8+降低。本研究显示，2组治疗后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均较治疗前改善，且观察组改善程度优于对照组。提示他克莫司联合糖皮质激素治疗HSPN更有利于提高患儿免疫功能。ICAM-1主要介导炎性细胞与血管内皮细胞间黏附作用，与机体炎症、免疫、肿瘤侵袭及转移等病理过程密切相关[14]。正常情况下sICAM-1在健康人群中表达较低甚至检测不到，而当机体存在上述病理过程时才异常升高。本研究显示，治疗后2组血清sICAM-1水平降低，且观察组低于对照组。

综上，他克莫司联合糖皮质激素治疗HSPN患儿效果显著，能明显改善患儿肾功能，抑制机体免疫反应，降低血清sICAM-1水平，且安全性较高。