冠心病病人牙周状况与血清降钙素原及超敏C反应蛋白的相关性

梁彦伟，王 颖，原韶钟

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(coronary heart disease，CHD)，是由于冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，是最常见的心脏血管疾病[1]，在2002年已经是全球第一大致死疾病[2-3]。越来越多研究表明，包括血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病在内的病因已经无法完全解释冠心病的发生发展，而炎症反应在冠心病的发生发展中占据重要地位，炎性因子影响着动脉粥样硬化进程中的内皮功能紊乱、斑块破裂、血栓形成[4]。血清降钙素原(procalcitonin，PCT)可作为血管扩张剂，刺激靶细胞释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6和凝血蛋白等炎症介质，进一步促进巨噬细胞表面低密度脂蛋白受体合成，加速脂质沉积以及启动凝血因子，活化血小板，促进血管内皮细胞损害。有研究表明，PCT能够有效识别冠状动脉粥样硬化高风险病人以及对其预后进行精准预测[5]。超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是由肝脏在巨噬细胞和脂肪细胞释放因子作用下合成的肝源性急性期蛋白，其通过与死亡或濒死细胞表面表达的溶血磷脂酰胆碱结合激活补体系统，从而介导免疫应答和炎症反应[6]，可以促进血管内皮细胞中相关组织因子的表达水平，直接参与斑块形成、破裂、脱落，可以作为反映机体动脉粥样硬化斑块稳定性的指标。有研究表明，hs-CRP是冠心病的独立危险因素。慢性牙周炎是以菌斑微生物为始动因子的慢性感染性疾病，是世界上第六大流行疾病[7]。国内外的研究均发现，慢性牙周炎作为炎症性疾病，牙周感染的严重程度影响血清PCT及hs-CRP水平，牙周状况与血清PCT及hs-CRP水平存在一定关系[8-9]。牙周炎作为慢性炎症性疾病与冠心病的发生、发展及预后的关系越来越受到重视，但是现阶段有关冠心病病人牙周状况与血清PCT及hs-CRP水平关系的研究较少。因此，本研究旨在探讨冠心病病人牙周状况与血清PCT及hs-CRP水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—2021年12月山西省人民医院心内科住院首次确诊为冠心病并自愿接受牙周检查的病人139例作为研究对象，根据牙周检查结果将牙周健康冠心病病人40例纳入牙周健康冠心病组，将伴牙周炎的99例冠心病病人根据牙周炎严重程度不同分为轻度牙周炎冠心病组(37例)、中度牙周炎冠心病组(28例)、重度牙周炎冠心病组(34例)。本研究获得我院伦理委员会的批准。

1.2 纳入标准 年龄40～70岁；经冠状动脉造影确诊为冠心病；自愿接受牙周检查，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①有药物过敏史及其他全身系统性疾病(如恶性肿瘤、糖尿病、肝炎、重度肾衰竭)；②既往接受过冠状动脉旁路移植术(CABG)；有活动性、急性炎症、自身免疫性疾病；③3个月内曾使用过抗生素、抗凝药、肾上腺皮质激素、非甾体类抗炎药、性激素及避孕药；④有6个月内牙周治疗史；⑤有吸烟史(吸烟等级二级以上)；⑥过度肥胖者[体质指数(BMI)≥30 kg/m2]。

1.4 诊断标准

1.4.1 冠心病诊断标准 符合 2018 年《稳定性冠心病诊断与治疗指南》的诊断标准[10]：冠状动脉造影后显示前降支、回旋支或右冠状动脉及其分支或左主干存在直径>50%的固定性狭窄或者阻塞性病变的慢性稳定性冠心病病人。

1.4.2 慢性牙周炎诊断标准 依据《2018年牙周病和植体周病国际新分类简介》诊断标准[11]：临床检查符合以下2 项情况中的1项时可以诊断为牙周炎，≥2颗非相邻牙检测到邻面临床附着丧失(CAL)；或≥2 颗牙存在颊侧或舌侧CAL≥3 mm，同时牙周袋≥3 mm。牙周炎程度分度标准[12]，轻度：牙龈有炎症和探诊出血，牙周探诊深度(PD) 均值≤4 mm，CAL 1～2 mm，牙槽骨吸收不超过根长的 1/3；中度：PD>4～6 mm，CAL 3～4 mm，牙槽骨水平型或垂直型吸收超过根长的 1/3，但不超过根长的1/2；重度：PD>6 mm，CAL≥5 mm，牙槽骨吸收超过根长的1/2。

1.5 研究方法

1.5.1 临床资料采集 记录所有研究对象的基本信息，包括：年龄、性别、身高、体重、血压、全身系统性病史、用药史以及口腔治疗史等。

1.5.2 牙周检查 采用Williams牙周探针检查并记录全口每颗牙4个位点(近中颊、正中颊、远中颊、舌侧)的菌斑指数(PLI)以及6个位点(近中颊、正中颊、远中颊、舌侧、近中舌、远中舌)的探诊出血(BI)、PD、CAL，所有检查均由同1名医生完成，参加此次研究前已进行标准一致性检验，证实一致性良好。

1.5.3 空腹血糖及血清PCT及hs-CRP水平检测 所有研究对象均进行牙周检查并于次日清晨采集空腹前臂静脉血 5 mL，室温放置20～40 min后，3 500 r/min离心8 min 后分离得到血清，并分别通过eCL8000全自动化学发光免疫分析仪(深圳普门科技股份有限公司)，采用双位点夹心电化学发光法检测血清PCT水平，采用ProSpec System(德国Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH)免疫散射比浊法测定hs-CRP水平。

2 结 果

2.1 4组临床资料比较 4组年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压及空腹血糖比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 4组临床资料比较

2.2 4组PCT及hs-CRP水平比较 轻度牙周炎冠心病组血清PCT和hs-CRP水平与牙周健康冠心病组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；中度牙周炎冠心病组、重度牙周炎冠心病组血清PCT和hs-CRP水平高于牙周健康冠心病组(P<0.05)，随着牙周炎严重程度的加重，血清PCT和hs-CRP水平逐渐升高。中度牙周炎冠心病组、重度牙周炎冠心病组血清PCT和hs-CRP水平高于轻度牙周炎冠心病组(P<0.05)；重度牙周炎冠心病组血清PCT和hs-CRP水平高于中度牙周炎冠心病组(P<0.05)。详见表2。

表2 4组PCT及hs-CRP水平比较(±s)

2.3 血清PCT、hs-CRP与牙周状况的相关性分析 血清PCT水平与CAL、PD、BI均呈正相关(r值分别为0.514，0.555，0.439，P均<0.05)，与PLI无统计学相关性(P>0.05)；hs-CRP水平与CAL、PD、BI均呈正相关(r值分别为0.590，0.572，0.514，P均<0.05)，与PLI无统计学相关性(P>0.05)。详见表3。

表3 血清PCT、hs-CRP与牙周状况的相关性分析

2.4 血清PCT及hs-CRP水平对慢性牙周炎的预测效能 冠心病病人血清PCT及hs-CRP水平对慢性牙周炎的早期预测结果显示，血清PCT最佳阈值为0.057 5 ng/mL，曲线下面积(AUC)为0.754，约登指数为0.37，灵敏度为61.6%，特异度为75.0%；血清hs-CRP最佳阈值为2.31 mg/L，AUC 为0.733，约登指数为0.43，灵敏度为96.0%，特异度为 42.5%。详见图1。

图1 PCT及hs-CRP早期预测慢性牙周炎的ROC曲线

3 讨 论

据《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，我国冠心病病人约1 139万人，且发病率逐年上升，是一种严重威胁国民健康的常见心血管病[13]。在全球范围内，心血管疾病每年可导致近1 790万人死亡，其中80%死于冠心病。冠心病的最初临床症状表现为胸痛或不适，很容易被人忽视[14]，因此，能够快速、精确地识别高风险冠心病病人并进行有效治疗具有重要意义。越来越多研究表明，冠心病发病机制中冠状动脉炎症反应发挥了重要作用，冠心病病人在积极控制了高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病等危险因素后，仍然可检测到高炎性因子水平。慢性牙周炎是以菌斑微生物为始动因子的慢性感染性疾病，可使牙周支持组织发炎、渐进性附着丧失、牙槽骨吸收，最终导致牙齿丧失。大量临床及流行病学研究调查显示，慢性牙周炎作为一种慢性炎症性疾病与冠心病可能存在一定相关性，两者有许多共同危险因素，例如：糖尿病、肥胖、吸烟、免疫抑制等[15]，牙周炎的炎症程度加重使得冠心病发病风险提升24%～35%，并且牙周病被视为冠心病的独立危险因素[16]。除此之外，慢性牙周炎与冠心病发病机制方面有一定的联系，其中直接机制为牙周细菌及其代谢产物可能进入体循环诱导血小板聚集、泡沫细胞形成以及动脉粥样硬化的发展[17-19]；间接机制为宿主介导的抗细菌攻击的免疫反应，使血清炎性因子血清PCT、hs-CRP、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α等水平在牙周病病人中升高[20-22]，这些介质通过向血管中招募炎症细胞、增殖血管平滑肌细胞、诱导血管脂肪变性和血管内凝血来触发动脉粥样硬化[23]。

PCT是由甲状腺 C 细胞产生的116 种氨基酸组成的无活性降钙素前肽物质，PCT在血液中的循环水平通常很低，但在细菌感染人群中会明显升高[24]。PCT作为血管扩张剂，可刺激靶细胞释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6和凝血蛋白等炎症介质，一方面，刺激黏附分子表达可进一步促进巨噬细胞表面低密度脂蛋白受体合成，加速脂质沉积以及启动凝血因子，活化血小板，促进血管内皮细胞损害；另一方面，可引起单核巨噬细胞迅速聚集并释放基质金属蛋白酶，导致斑块破裂，损害心肌，进一步导致冠心病急性发作。有研究认为，PCT在有效预测稳定性冠心病病人冠状动脉粥样硬化程度方面具有重要作用，为心血管疾病炎症的新标志物[25-27]，并可作为冠心病病人心血管死亡的预测指标[28]。hs-CRP是一种主要由肝细胞合成的急性期蛋白，可以从某种程度提示机体感染的严重程度，同时也被认为参与炎症过程。学者普遍认为 hs-CRP可以激活经典的补体途径，并通过免疫球蛋白 Fc 受体激活吞噬细胞，以加快清除细胞碎片、损伤或凋亡的细胞及外来病原体[29]。hs-CRP在冠心病发病过程发挥了重要作用，并与冠状动脉病变严重程度、斑块不稳定性和临床预后有关[30]。其作为机体细胞因子激活的标志物，可反映病人体内炎症反应程度，对牙周病的发生发展有重要作用[31]。Gogos等[32]研究表明，牙周炎中复杂的微生物结构成分脂多糖可直刺激外周单核细胞分泌血清PCT，导致PCT水平升高。

有研究发现，牙周感染的严重程度影响血清PCT及hs-CRP水平，牙周状况与血清PCT及hs-CRP水平存在一定关系。目前有关冠心病病人牙周状况与血清PCT及hs-CRP水平关系的研究报道较少。因此，探讨冠心病病人牙周状况与血清PCT和 hs-CRP水平的关系，对揭示两种疾病的关系具有重要意义。

本研究发现，伴慢性牙周炎的冠心病病人血清PCT和hs-CRP水平高于牙周健康冠心病病人，差异均有统计学意义(P<0.05)，这与Leira等[33]的研究结果相一致。伴不同程度牙周炎的冠心病病人血清PCT和hs-CRP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，重度牙周炎冠心病病人血清PCT和hs-CRP水平高于中度牙周炎冠心病病人，中度牙周炎冠心病病人血清PCT和hs-CRP高于轻度牙周炎冠心病病人，表明在冠心病病人中，牙周炎症程度影响血清PCT和hs-CRP水平，这与Lau等[6]的研究结果相一致。本研究结果显示，冠心病病人血清 PCT水平与CAL、PD、BI呈正相关(r值分别为0.514，0.555，0.439，P均<0.05)；血清hs-CRP水平与CAL、PD、BI呈正相关(r值分别为0.590，0.572，0.514，P均<0.05)，这一结果与国内外学者的研究结果相近，Hendek等[34]研究显示，牙周病病人PCT水平与PD、CAL和牙龈指数呈正相关；血清 PCT及hs-CRP水平与PLI无统计学相关性(P>0.05)。这可能是由于牙周检查前研究对象口腔清洁行为具有差异性，影响PLI，而其他牙周指标波动性小，更具稳定性，更能反映牙周炎的严重程度。总之，冠心病病人牙周状况影响血清PCT及hs-CRP水平，牙周状况与血清PCT及hs-CRP水平存在一定相关性，牙周炎症程度影响冠心病发生发展。

本研究中ROC曲线分析显示，在冠心病病人中，血清PCT预测慢性牙周炎的AUC为 0.754，hs-CRP预测慢性牙周炎的AUC为0.733，表明冠心病病人血清PCT及hs-CRP水平均对预测慢性牙周炎有重要价值，且PCT诊断预测价值优于hs-CRP；ROC曲线分析还发现，血清hs-CRP水平表现出较高灵敏度，表明在冠心病病人中检测hs-CRP水平对于降低对慢性牙周炎的漏诊率有一定作用；而血清PCT水平表现出较高的特异度，这个可能与PCT半衰期为25～30 h、不易被降解有关，表明血清PCT对早期诊断慢性牙周炎有重要作用。因此，血清PCT及hs-CRP水平能够为冠心病病人发生慢性牙周炎发生的风险提供一定参考，并且控制PCT及hs-CRP水平对降低慢性牙周炎及心血管风险有重要意义。

冠心病病人中牙周状况影响血清PCT与hs-CRP水平，牙周状况与血清PCT及hs-CRP水平存在一定相关性，并且牙周破坏程度越重，血清PCT与hs-CRP水平越高，牙周炎症程度影响冠心病发生发展；血清PCT及hs-CRP水平均对诊断预测慢性牙周炎有重要价值，PCT及 hs-CRP水平能够为预测冠心病病人发生慢性牙周炎发生的风险提供一定参考，并且控制PCT及hs-CRP水平对减少慢性牙周炎及心血管风险有重要意义，为冠心病病人诊疗提供新的依据与思路。