血浆PCSK9联合VWF 水平预测急性ST段抬高型心肌梗死患者MACE发生的价值

马蕾蕾，王贵峰，卢家忠

1 阜阳市第二人民医院心血管二科，安徽阜阳 236000；2 安徽省第二人民医院职业卫生实验室

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是冠状动脉不稳定斑块破裂、糜烂、侵蚀和内皮损伤基础上继发血栓形成而导致的急性心肌缺血性坏死，其梗死面积较急性非ST段抬高型心肌梗死更大，血管狭窄更多、更严重，部分患者在静脉溶栓或经皮冠状动脉介入治疗后仍会出现主要不良心血管事件（MACE），影响患者预后［1-2］。以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为主的血脂异常是动脉粥样硬化（AS）性心血管疾病发生发展的关键因素［3］。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）是一种丝氨酸蛋白酶，能结合并促进低密度脂蛋白受体（LDLR）降解而导致LDL-C 水平上调［4］。血管内皮功能障碍和炎症在AS 斑块形成和发展中发挥关键作用［5］。血管性血友病因子（VWF）是一种多聚体糖蛋白，当血管内皮受损时可释放大量VWF 入血，并启动炎症发生［6］。已有研究报道，血浆 PCSK9、VWF 水平在STEMI 患者中显著升高［7-8］。但关于二者与STEMI患者MACE 的关系报道较少。为此，我们探讨了血浆 PCSK9 联合 VWF 水平预测 STEMI 患者 MACE 的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2021年5月阜阳市第二人民医院收治的164 例STEMI 患者为STEMI组，符合《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》［9］诊断标准。纳入标准：①符合STEMI 诊断标准；②年龄≥18 岁；③患者或其家属知情研究，并签署同意书；④临床资料完整。排除标准：①既往血管旁路手术治疗或经皮冠状动脉介入治疗史者；②近期接受外科手术治疗者；③不能接受随访者；④合并恶性肿瘤者；⑤合并肝、肾等重要脏器功能损害者；⑥合并先天性心脏病者；⑦合并免疫系统疾病、血液系统疾病者。其中男119 例、女45 例，年龄38～86（65.52 ± 12.12）岁；体质量指数 19～28（24.31 ± 2.73）kg/m2；基础疾病：高血压89 例，糖尿病43例，高脂血症97例；病变支数：单支24例，双支105 例，多支 35 例；KILLIP 分级［10］：Ⅰ级 26 例，Ⅱ级127 例，Ⅲ级 9 例，Ⅳ级 2 例。另选取同期 67 例体检健康者为对照组，其中男48 例、女19 例，年龄27～88（66.28 ± 12.28）岁；体质量指数 19～27（24.22 ±2.64）kg/m2。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 基础资料收集 收集STEMI 患者基础资料，包括性别、年龄、体质量指数［体质量（kg）/身高（cm）2］、吸烟史（≥1支/天，连续≥6个月）、病史、发病至就诊时间、疾病类型、病变支数、KILLIP 分级、血脂四项（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、住院用药以及彩色多普勒超声诊断仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BS-280）测定的入院后6 h内左心室射血分数（LVEF）。

1.2.2 血浆 PCSK9、VWF 检测 采集 STEMI 组入院后次日和对照组体检时空腹静脉血6 mL，枸橼酸钠抗凝，3 000 r/min 离心10 min（离心半径8 cm），分离血浆置于-80 ℃冰箱中待检，72 h内通过ELISA法检测血浆PCSK9、VWF。试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.3 冠状动脉造影 STEMI 患者选用飞利浦FD20 血管造影机行冠状动脉造影，常规穿刺股动脉或桡动脉，多角度和多体位照射血管，左、右冠状动脉至少投照 5 个与 2 个体位，采用 Gensini 积分［11］评价冠状动脉狭窄程度。冠脉狭窄程度：＜25%、25%～＜50%、50%～＜75%、75%～＜90%、90%～＜99%、99%～100%分别计1、2、4、8、16、32 分；病变部位：小分支计0.5 分，右冠状动脉、左回旋支中或远段、左前降支远段计1 分，左前降支中段计1.5 分，左前降支或回旋支近段计2.5 分，左主干计5 分。根据Gensini 积分（狭窄程度及病变部位的联合积分）将STEMI 患者分为轻度狭窄组（0～＜18 分，n=49）、中度狭窄组（18～＜41 分，n=75）、重度狭窄组（≥41 分，n=40）。

1.3 随访 STEMI 患者入院后参考《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》［9］接受治疗，治疗后随访6 个月，统计MACE 发生情况，包括支架内血栓、血运重建、再次心肌梗死、再发心绞痛、全因死亡等。根据是否发生MACE 分为MACE 组和非MACE组。

1.4 统计学方法 采用SPSS28.0 统计软件。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2或Fisher 检验。计量资料经Shapiro-Wilk 检验，正态分布以表示，两组比较采用独立样本t检验，多组比较采用单因素方差分析，偏态分布以M（P25，P75）表示，两组间独立样本比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，组间两两比较Bonferroni校正。Spearman 分析 STEMI 患者血浆 PCSK9、VWF 水平与Gensini评分的相关性；多因素Logistic回归分析影响STEMI患者MACE发生的因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血浆PCSK9、VWF水平对STEMI患者MACE发生的预测价值，曲线下面积（AUC）比较采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆 PCSK9、VWF 水平比较 STEMI 组血浆 PCSK9 水平为 50.47（31.59，65.55）ng/mL，血浆 VWF 水平为（265.74 ± 95.33）ng/mL，对照组血浆 PCSK9 水平为 19.52（15.34，27.26）ng/mL，血浆VWF 水平为（168.85 ± 85.39）ng/mL，STEMI 组血浆PCSK9、VWF水平均高于对照组（t/Z分别为-9.019、9.410，P均＜0.01）。

2.2 不同冠脉病变程度STEMI 患者血浆PCSK9、VWF 水平比较及相关性分析 轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组血浆PCSK9、VWF水平依次升高（P均＜0.05），见表1。相关分析显示，STEMI 患者血浆PCSK9、VWF 水平与Gensini 评分呈正相关（r分别为0.578、0.614，P均＜0.01）。

表1 不同冠脉病变程度STEMI患者血浆PCSK9、VWF水平比较

2.3 STEMI 患者MACE 发生的影响因素分析 随访6个月，164例STEMI患者MACE发生率为19.51%（32/164），其中3 例支架内血栓、9 例血运重建、6 例再次心肌梗死、11例再发心绞痛、3例全因死亡。以表2单因素分析项目为自变量，是否发生MACE（是=1；否=0）为因变量，建立多因素Logistic 回归模型。结果显示，发病至就诊时间、Gensini 积分、PCSK9、VWF为MACE发生的独立危险因素，LVEF为MACE发生的独立保护因素（P均＜0.05）。见表3。

表2 影响STEMI患者MACE发生的单因素分析

表3 影响STEMI患者MACE发生的多因素Logistic回归分析

2.4 血浆PCSK9、VWF水平对STEMI患者MACE发生的预测价值 ROC 曲线分析显示，PCSK9 预测STEMI 患 者 MACE 发生 的AUC为 0.781（95%CI：0.710～0.842），最佳截断值为69.04 ng/mL，灵敏度为59.38%，特异度为88.64%；VWF 预测STEMI患者 MACE 发生的AUC为 0.795（95%CI：0.725～0.854），最佳截断值为323.15 ng/mL，灵敏度为75.00%，特异度为 85.61%；PCSK9 + VWF 预测STEMI 患 者 MACE 发 生的AUC为 0.863（95%CI：0.801～0.912），灵 敏 度 为 84.37%，特 异 度 为73.48%。PCSK9 + VWF 预测 STEMI 患者 MACE 发生的AUC大于 PCSK9、VWF 单独预测（Z分别为2.434、2.110，P均＜0.05）。见图1。

图1 血浆PCSK9、VWF水平预测STEMI患者MACE发生的ROC曲线

3 讨论

STEMI 是急性冠脉综合征的严重类型，在全球范围内具有极高的致残和致死风险。目前随着区域协同救治体系的逐渐完善和经皮冠状动脉介入治疗的广泛使用，患者残疾和死亡风险大幅度降低，但早期再灌注率仍较低，且再灌注患者仍有较大概率出现MACE。据报道，我国STEMI 患者再灌注比例为86.3%，30 d 内再入院率和病死率分别为0.6%、2.7%，随着时间延长，MACE 风险增加［12］。准确预测STEMI 患者MACE 发生对改善患者预后有重要意义。

AS斑块破裂、糜烂、侵蚀导致冠状动脉急性、持续、完全闭塞，血供急剧减少或中断，心肌细胞缺血、损伤、坏死是STEMI 发生的主要原因，而血脂异常是AS 形成的主要原因［3］。血脂是血清中的胆固醇、甘油三脂和类脂等的总称，血脂异常通常指高脂血症，以LDL-C 升高为主要表现，LDL-C 能通过血管内皮进入血管壁，在内皮下层被修饰为氧化型LDL，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，构成AS斑块的脂质核心，因此LDL-C 是STEMI 发生、发展的重要原因［13］。研究显示，LDL-C 升高是我国心血管疾病发生和死亡的主要危险因素［14］。PCSK9为前蛋白转化酶家族蛋白酶家族一员，因其能结合LDLR 抑制其重复利用，增加血液中LDL-C 水平导致血脂异常而被广泛关注［4］。本研究结果显示，与对照组比较，STEMI 组血浆 PCSK9 水平升高，与既往报道［7］一致。本研究结果显示，轻度、中度、重度狭窄组血浆PCSK9水平依次升高，与Gensini 评分呈正相关，说明STEMI患者血浆PCSK9水平随着冠脉病变程度加重而升高，分析原因是PCSK9 水平升高能与LDL-C 竞争性结合LDLR 而上调LDL-C 水平，促进AS 发展，导致冠状动脉持续闭塞，增加冠脉病变程度。本研究结果显示，血浆PCSK9 水平升高为MACE 发生的独立危险因素，分析原因是血浆PCSK9 水平越高，STEMI 患者冠脉病变程度越严重，梗死面积更大，MACE 的发生风险越高。研究发现，早期应用PCSK9 抑制剂能增加STEMI 患者心肌再灌注量，改善心功能并降低 6 个月内 MACE 的发生率［15］。ROC曲线分析显示，PCSK9 预测 STEMI 患者 MACE 发生的AUC为0.781，说明血浆PCSK9水平可作为STEMI患者MACE发生的预测指标。

血管内皮细胞功能障碍为AS发生的始动因素，而炎症参与 AS 发生、发展全过程［16］。VWF 是一种以单体形式形成的多聚糖蛋白，生理状态下大部分由血管内皮细胞合成，为血管基底膜黏附与血小板主要黏附蛋白，在内皮细胞受刺激、损伤或机体应激状态下可大量释放入血管内皮和血液。因此，血浆VWF 水平升高反映血管内皮细胞功能受损，同时VWF 还能结合血小板和胶原纤维，在血管破裂时血小板以VWF为中介黏附于胶原纤维形成血栓，发挥止血作用，其介导的血小板初始黏附是炎症发生的初始阶段［17-18］。VWF还能通过β2整联蛋白、P选择素糖蛋白配体1 介导的白细胞黏附，在AS 形成过程中加速炎症反应，促进AS 斑块破裂，导致STEMI 发生［19-20］。本研究结果显示，与对照组比较，STEMI组血浆VWF水平升高，分析与STEMI患者血管内皮受损，导致内皮细胞中大量VWF释放入血有关，与既往报道一致［8］。本研究结果还显示，轻度、中度、重度狭窄组血浆VWF水平依次升高，与Gensini评分呈正相关，说明STEMI患者血浆VWF水平随着冠脉病变程度加重而升高。分析是VWF 水平升高反映血管内皮受损更严重，同时VWF 水平升高亦会增强AS 形成过程中的炎症反应，增加冠状动脉狭窄程度。本研究结果显示，血浆VWF 水平升高为MACE 发生的独立危险因素，分析原因是血浆VWF 水平越高，STEMI 患者血管内皮受损越严重和炎症反应越强，冠脉损伤越严重，MACE 的发生风险越高。ROC 曲线分析显示，VWF 预测STEMI 患者MACE 发生的AUC为 0.795，说明血浆 VWF 水平可作为 STEMI 患者MACE 发生的预测指标，且PCSK9 + VWF 预测STEMI患者MACE发生的AUC为0.863，显著大于单一指标预测，说明联合检测血浆PCSK9、VWF 水平能提升STEMI患者MACE发生的预测价值。

综上所述，STEMI 患者血浆 PCSK9、VWF 水平升高，二者与冠状动脉狭窄程度密切相关，可作为STEMI 患者MACE 发生的预测指标，二者联合能提升MACE 发生预测价值。但MACE 发生影响因素众多，且本研究样本量较少，还需进一步扩大样本研究。