多奈哌齐联合曲克芦丁治疗血管性痴呆的疗效观察

周彤，何庆，周高领

(周口市第一人民医院 神经内科，河南 周口 466700)

血管性痴呆(VD)属临床常见脑血管疾病，主要因脑部缺氧﹑缺血损伤脑组织所致，进而影响脑功能。多奈哌齐(DO)属临床治疗VD患者常用药物，可抑制乙酰胆碱分解，提高患者记忆能力﹑改善认知﹑学习能力，但对改善机体脑动脉血流循环效果欠缺。曲克芦丁(TRO)属抗凝药，可有效抑制血小板聚集﹑降低血液黏稠度﹑防止血管堵塞，改善机体脑动脉血流循环，在治疗缺血性脑血管病方面具有显著作用。但上述两种药物联合治疗VD能否进一步提升疗效，临床尚未见报道。基于此，本研究选取周口市第一人民医院VD患者81例，旨在探究DO联合TRO应用价值。分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月至2020年4月本院收治的VD患者81例，按照随机数字表法将患者分为两组，B组41例﹑A组40例。其中B组男22例，女19例，年龄52～77岁，平均年龄(64.50±5.16)岁，病程4～12个月，平均病程(8.01±0.88)个月；A组男19例，女21例，年龄50～75岁，平均年龄(63.50±5.94)岁，病程3～12个月，平均病程(7.91±0.84)个月；另选择同期本院健康体检者40例作为健康组，男21例，女19例，年龄49～70岁，平均年龄(63.10±6.46)岁；三组基线资料均衡可比(＞0.05)。

纳入标准：符合VD诊断标准；Hachinski缺血指数＞7分；经CT检查有脑血管疾病患者；患者家属签署知情同意书。

排除标准：其他痴呆疾病；严重器官衰竭患者；精神病患者；过敏体质。

1.2 方法

A﹑B两组均给予抗动脉硬化﹑改善脑循环﹑脑代谢等常规治疗。

1.2.1 B组

采用DO(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183418)，初始剂量每天2.5～5 mg，1周后增加至每天5～10 mg，睡前口服。

1.2.2 A组

在B组基础上加入注射用TRO(晋城海斯制药有限公司，国药准字H20040857)360 mg，静滴，1次/d。

A﹑B两组均连续治疗3个月。

1.3 疗效评估标准

A﹑B两组均于治疗3个月后以简易精神状态检查量表(MMSE)评分实施评估，MMSE评分较治疗前升高＞30%为显效；MMSE评分较治疗前升高11%～30%为有效；MMSE评分较治疗前升高＜11%为无效。治疗有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 观察指标

比较A﹑B两组治疗有效率。

比较A﹑B两组治疗前﹑治疗3个月后蒙特利尔认知评估量表(MoCA)﹑痴呆评定量表(CDR)﹑日常生活能力量表(ADL)﹑MMSE评分。MoCA评分：分值越高，认知功能越好，总分值为0～30分；CDR评分：评分越高病情越严重；ADL评分：共100分，分值越低，日常生活能力越差；MMSE评分：共30分，分值越高，患者精神状态越好。

比较A﹑B两组治疗前﹑治疗3个月后与健康组大脑前动脉(ACA)﹑中动脉(MCA)﹑后动脉(PCA)血流速度，经多普勒超声诊断仪(徐州恒大电子公司，RH3200)检测。

比较A﹑B两组治疗前﹑治疗3个月后血管内皮功能指标[内皮素(ET-1)﹑一氧化氮(NO)﹑基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)]水平，取外周静脉血5 mL，2 500 r/min转速离心10 min(=10 cm)，以酶联免疫吸附法进行测定。

比较A﹑B两组治疗前﹑治疗3个月后A﹑B两组血清脑源性神经营养因子(BDNF)﹑神经生长因子(NGF)﹑神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平，以酶联免疫吸附法进行测定。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 A组、B组临床疗效比较

A组临床治疗有效率(97.50%)高于B组(82.93%)，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 A组、B组临床疗效比较[n(%)]

2.2 A组、B组治疗前、治疗后3个月后MoCA、CDR、ADL、MMSE评分比较

治疗前，A﹑B两组MoCA﹑CDR﹑ADL﹑MMSE评分比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗3个月后A﹑B两组MoCA﹑MMSE评分较治疗前升高，且A组高于B组(＜0.05)；治疗3个月后A﹑B两组CDR﹑ADL评分较治疗前降低，A组低于B组(＜0.05)。见表2，续表2。

表2 A组、B组治疗前、治疗后3个月后MoCA、CDR、ADL、MMSE评分比较(± s )单位：分

续表2 A组、B组治疗前、治疗后3个月后MoCA、CDR、ADL、MMSE评分比较(± s )单位：分

2.3 A组、B组、健康组治疗前、治疗后3个月后脑血流指标比较

治疗前，A组﹑B组脑血流指标ACA﹑MCA﹑PCA血流速度比较，差异无统计学意义(＞0.05)，A组﹑B组ACA﹑MCA﹑PCA血流速度低于健康组，差异有统计学意义(＜0.05)；治疗3个月后，A组和B组ACA﹑MCA﹑PCA血流速度均较治疗前升高，且A组高于B组，差异有统计学意义(＜0.05)，A组﹑B组﹑健康组ACA﹑MCA﹑PCA血流速度比较，差异有统计学意义(＜0.05)，且A组和B组ACA﹑MCA﹑PCA血流速度均较健康组低，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 A组、B组、健康组治疗前、治疗后3个月后脑血流指标比较(± s )单位：cm·s-1

2.4 A组、B组治疗前、治疗后3个月后血清血管内皮功能指标比较

治疗前A﹑B两组血清血管内皮功能指标ET-1﹑NO﹑SDF-1α水平比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗3个月后A﹑B两组血清ET-1水平较治疗前降低，且A组低于B组，差异有统计学意义(＜0.05)；治疗3个月后A﹑B两组血清NO﹑SDF-1α水平较治疗前升高，且A组高于B组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表4。

表4 A组、B组治疗前、治疗后3个月后血清血管内皮功能指标比较(± s )

2.5 A组、B组治疗前、治疗后3个月后血清BDNF、NGF、NSE水平比较

治疗前A﹑B两组血清BDNF﹑NGF﹑NSE水平比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗3个月后A﹑B两组血清BDNF﹑NGF水平均较治疗前升高，且A组高于B组，差异有统计学意义(＜0.05)；治疗3个月后A﹑B两组血清NSE水平均较治疗前降低，A组低于B组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表5。

表5 A组、B组治疗前、治疗后3个月后血清BDNF、NGF、NSE水平比较(± s )

3 讨 论

临床普遍认为，引起VD病变因素主要有脑部供血﹑供氧不足等，随着病情发展，大脑皮质下神经系统会出现坏死，及时有效治疗可促进病情恢复，改善预后。

DO为六氢吡啶类氧化物，属第二代选择性乙胆碱酯酶抑制剂，可阻断脑部神经乙酰胆碱分解，促使突触间隙乙酰胆碱含量增加，从而提高患者认知﹑学习﹑记忆力等功能，同时可降低自由基﹑淀粉样蛋白所致神经缺损，改善神经功能，但单独用药难以达到理想预期。TRO可有效防止血栓形成，亦具有抗缓激肽﹑5-羟色胺引起的血管损伤作用；此外，还可调节血管内皮细胞，降低血管壁通透性，促进血液循环。

本研究结果显示，治疗3个月后A组治疗有效率﹑MoCA﹑MMSE评分﹑ACA﹑MCA﹑PCA血流速度高于B组，CDR﹑ADL评分低于B组(＜0.05)，由此可见，DO辅助治疗VD患者效果显著，可有效提升认知功能﹑日常生活能力﹑提高脑血流速度﹑改善患者病情﹑精神状态。原因分析，TRO经静滴进入机体，可作用于神经﹑血管系统，稳定细胞膜，扩张血管，并经血脑屏障，降低血液黏稠度，发挥抗血小板，促进脑微循环改善及细胞能量代谢，调节神经元物质代谢。因此，联合用药可进一步提升整体疗效。

研究指出，血管内皮功能紊乱是VD发病核心机制之一，ET-1可释放氨基酸，导致神经细胞凋亡，若过高会引发认知功能障碍；NO具有抑制血小板凝聚等作用，若表达过低会致使血管内皮功能受损；SDF-1α是参与血管新生和修复血管内皮重要因子，可促进血管内皮细胞繁殖，调节血管形成。本研究结果显示，A组治疗3个月后血清ET-1水平低于B组，血清NO﹑SDF-1α水平高于B组(＜0.05)，说明，TRO辅助治疗VD患者可有效改善血管内皮功能。这可能在于TRO能抑制自由基形成，抗脑细胞缺氧缺血，增加脑血液灌注，促进脑能量代谢改善，调节血管内皮功能。此外，神经营养因子﹑神经损伤也参与VD的发生发展，血清BDNF属脑神经营养因子，可增加突触可塑性，维持神经元生存；血清NGF能促进神经细胞生长发育﹑分化﹑成熟，修复神经系统；血清NSE是参与糖酵解途径的烯醇化酶，其表达可反映患者病情严重度。本研究结果显示，治疗3个月后A组血清BDNF﹑NGF高于B组，NSE水平低于B组(＜0.05)，TRO辅助治疗VD患者可有效改善神经营养因子，抑制神经损伤。笔者认为，这可能与TRO能改善脑部微循环及细胞能量代谢有关，进一步促进脑蛋白质合成，调节血清BDNF﹑NGF﹑NSE水平，从而改善神经营养因子，抑制神经损伤。

综上所述，TRO辅助治疗VD患者可进一步提升疗效，提高脑血流速度及内皮功能，改善神经营养因子，抑制神经损伤，提升日常生活能力及认知功能，改善患者病情﹑精神状态。