经皮RFA治疗原发性肝癌的效果及对血清TGF-β1、EGR2水平的影响

杜炜玮 段铮 胡斌

原发性肝癌是指起源于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，好发于40～49 岁人群［1］。据统计，原发性肝癌已经成为继食管癌、胃癌之后的第3大消化系统恶性肿瘤，在我国每年有高达11 万人死于肝癌，占据全球肝癌死亡数的45%左右［2］。临床对于原发性肝癌的治疗以手术切除为首选方案，但由于患者早期无典型症状，多数患者确诊时病情已处于中晚期，致使无法手术切除［3］。肝动脉化疗栓塞为中晚期原发性肝癌患者常用的治疗方式，但对肿瘤细胞破坏的效果并不理想［4］。经皮射频消融术（radio frequency ablation，RFA）为新兴的一种局部毁损肿瘤的微创方式，有报道显示，RFA 对原发性肝癌能达到较为理想的整体灭活效果［5］。本研究就经皮RFA 治疗原发性肝癌的效果及对血清转化生长因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）、生长反应蛋白2（Early growth response protein 2，EGR2）水平的影响进行分析。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2021年3月河南省中医院收治的115 例原发性肝癌患者，根据治疗的不同分为研究组（经皮RFA 治疗，n=59）和对照组（肝动脉化疗栓塞治疗，n=56）。纳入标准：①患者皆符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》诊断标准［6］；②经穿刺活检确诊为原发性肝癌，且失去手术机会；③癌细胞未出现远处转移者；④临床资料完整；⑤本研究经医院伦理委员会批准且患者或家属已签署相关协议。排除标准：①合并严重心、脑、血管等重要脏器疾病者；②存在明显的黄疸、腹水、恶液质者；③本次治疗前已进行过相关治疗者；④合并血液系统疾病、免疫系统疾病、严重感染者；⑤存在其他相关肝炎病毒感染者。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组的一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general information between the 2 groups［（±s），n（%）］

表1 两组的一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general information between the 2 groups［（±s），n（%）］

组别研究组对照组χ2/t 值P 值n 59 56性别（男/女）46/13 47/9 0.660 0.416年龄（岁）60.57±9.33 57.49±11.25 1.601 0.112肿瘤直径（cm）4.08±0.62 3.89±0.75 1.484 0.141 Child-Pugh 分级A 级47（79.66）43（76.78）0.140 0.709 B 级12（20.34）13（23.21）

1.2 治疗方法

对照组：采取肝动脉化疗栓塞治疗。使用Seldinger 穿刺技术，选择股动脉作为穿刺点，经腹腔动脉至肝动脉造影，探查肿瘤位置、大小、形态、周围血供及动静脉瘘情况，将导管插至肿瘤供血动脉中后，注入1 000～2 000 mg 的5-氟尿嘧啶、10～20 mg 丝裂霉素、50～80 mg 顺铂、20～40 mg 阿霉素，采用超液碘化油进行血管栓塞。

研究组：采取经皮RFA 治疗。选用射频手术电极，操作步骤如下：患者全身麻醉后，常规消毒铺巾，经超声引导定位，确定肝脏肿瘤的位置、大小及数目，选择最佳穿刺点及穿刺路径，在超声设备监视下避开胆管及血管等重要组织，将射频手术电极经皮插入肝内瘤体，操作功率为自动功率，直径模式，如肿瘤较大时可采用多点消融，射频手术电极尽量在肝内变换穿刺，防止术后出血。消融范围覆盖整个瘤体，尽量使肿瘤消融的边界大于瘤体边缘（0.5～1.0）cm。

两组治疗后术后均行护肝、抗感染、维持水电解质平衡等对症治疗。

1.3 检测方法

抽取患者治疗前、治疗3 个月后清晨空腹静脉血10 mL，共分为2 管，1 管直接采用贝克曼库尔特EPICS XL 型流式细胞仪检测T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；1 管予以离心（3 500 r/min，15 min，r=10 cm）后取分离血清，采用酶联免疫吸附法（Enzyme Linked Immune Sorbent Assay，ELISA）法测定TGF-β1、EGR2 水平；相关试剂盒均购于北京中杉金桥生物技术有限公司。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效

根据实体瘤疗效评价标准（Response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）［7］评估治疗后3 个月的疗效，分为：完全缓解（Epidermal growth factor receptor，CR）：肿瘤病灶完全消失，并且1 个月后复查结果不变；部分缓解（Partialreponse，PR）：肿瘤的病灶体积减少等于或超过1/2；病情稳定（Stable disease，SD）：肿瘤的病灶体积减少＜1/2，1 个月后复查结果无明显改变；病情进展（Progressive disease，PD）：治疗后，肿瘤的病灶体积增加，甚至出现新病灶。治疗总有效率＝［（CR＋PR）/总病例数］×100%。

1.4.2 不良反应

不良反应包括发热、骨髓抑制、转氨酶升高、腹痛、消化道反应等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件统计分析，计量资料采用（±s）表示，用t检验；计数资料采用n（%）表示，χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较

与治疗前相比，各组治疗后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均上升、CD8+均下降，其中以研究组最为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组CD3+、CD4+，CD8+、CD4+/CD8+比较（±s）Table 3 Comparison of the two groups of CD3+，CD4+，CD8+、CD4+/CD8+（±s）

表3 两组CD3+、CD4+，CD8+、CD4+/CD8+比较（±s）Table 3 Comparison of the two groups of CD3+，CD4+，CD8+、CD4+/CD8+（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.3 两组TGF-β1、EGR2 水平比较

与治疗前相比，治疗后两组TGF-β1 水平下降、EGR2 水平上升，其中以研究组最为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组TGF-β1、EGR2 水平比较（±s）Table 4 Comparison of TGF-β1 and EGR2 levels between the two groups（±s）

表4 两组TGF-β1、EGR2 水平比较（±s）Table 4 Comparison of TGF-β1 and EGR2 levels between the two groups（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别研究组对照组t 值P 值n 59 56 TGF-β1（ng/mL）治疗前198.23±18.45 204.68±19.37 1.829 0.070治疗后105.25±15.42a 134.89±17.25a 9.725＜0.001 EGR2（ng/mL）治疗前89.16±17.64 91.58±19.41 0.700 0.485治疗后308.45±47.29a 281.34±35.22a 3.472 0.001

2.4 两组不良反应比较

两组不良反应发生情况比较差异无统计意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups［n（%）］

3 讨论

原发性肝癌起病较为隐匿，早期缺乏典型症状，随着肿瘤的增大和转移，才可扪及肿块，出现黄疸、上消化道出血、肝性脑病、腹部疼痛以及肝肾功能衰竭等，此时多数患者无法进行手术切除［8］。对于不能进行切除术者，过去常予以药物以维持或者延缓疾病的发展，但总体效果欠佳。

肝动脉化疗栓塞治疗通过往肝动脉内推注栓塞剂或者化疗药物，选择性地阻断肿瘤细胞的供血动脉，以造成肿瘤细胞的缺血、缺氧，达到阻断肿瘤细胞生长途径、致使微小转移病灶凋亡的作用，同时推注的化疗药物可保持较高的化疗药物浓度，降低肿瘤细胞的复发及转移［9］。但据相关研究发现，采取肝动脉化疗栓塞治疗后癌细胞的完全坏死率仅可达5%左右，剩余的癌细胞仍会继续出现增殖、转移，远期疗效并不理想［10］。经皮RFA治疗是通过高频电流从非绝缘电板尖端进入肿瘤周围组织，损伤肿瘤组织让其坏死、变性、脱落，达到消融病灶的目的［11］。本研究发现，研究组总有效率明显高于对照组，这与既往Zhang 等［12］研究结果相似，说明经皮RFA 治疗原发性肝癌的效果更为显著。相关研究证实，原发性肝癌患者细胞免疫功能存在明显的失衡情况，主要表现在CD8+细胞占比的上升以及CD4+/CD8+比值的下降［13］。本研究结果提示两种治疗方式皆可有效改善患者机体的细胞免疫功能，提高机体免疫力，且研究组对于患者细胞免疫功能的调节效果优于对照组。这可能与经皮RFA 杀灭了肿瘤组织，使肿瘤组织的免疫抑制因子产生减少，解除了宿主的免疫抑制状态相关。TGF-β1 是一类多功能的细胞因子，研究显示，在肿瘤的发生、发展过程中，TGF-β1 可通过抑制细胞生长周期，发挥抑制肿瘤细胞以及正常细胞生长的作用［14］。但随着肿瘤的发生、发展，TGF-β1 会转变为肿瘤生长刺激因子，促进肿瘤细胞的生长、转移以及浸润。EGR2 为早期生长反应基因家族中的一员，在多种肿瘤中发挥抑癌基因的功能，能有效抑制肝癌细胞增殖［15］。本研究中，与治疗前相比，治疗后两组TGF-β1 水平下降、EGR2 水平上升，其中以研究组更为显著。证实了研究组在降低患者TGF-β1 水平、改善EGR2 水平方面优于对照组，能够有效抑制患者肿瘤的生长。另外，在对患者进行治疗时还需要考虑到安全性，因此本文还对患者的不良反应发生情况进行了统计，发现两组不良反应情况比较差异无统计学意义，安全性较佳，证明经皮RFA 治疗对患者机体的影响较小。

综上所述，经皮RFA 治疗原发性肝癌的效果确切，可有效改善机体免疫功能及血清TGF-β1、EGR2 水平，且安全性较高，临床应用前景可观。