益骨汤治疗老年性骨质疏松症的临床疗效评价

闫坤 张瑞坤 吴雨伦 陈智能 陈华 姚新苗*

1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第三医院，浙江 杭州 311005 3.浙江中医药大学附属第二医院，浙江 杭州 310005

老年性骨质疏松症(senile osteoporosis, SOP)以骨量减少和骨微结构破坏，易发生疼痛、骨折为疾病特征[1]，发病人群多在65岁以上[2]，是由多种因素引起的增龄性机体衰老性骨代谢疾病[3]。随着老龄化社会的到来，SOP的患病率呈现上升趋势, 流行病学调查指出我国60岁以上的老年人OP患病率为36%，据预测，我国骨质疏松性骨折患病人数在2050年将达599万例，同时也会增加相应的医疗负担[4]。因此，对该病有效的防治势在必行。国家级名中医姚新苗教授从事中医药治疗骨代谢疾病的研究40余年，根据补肾健脾活血的治疗大法创立了益骨汤，临床用于治疗SOP疗效满意[5-6]。为评价益骨汤治疗SOP的有效性和安全性，笔者所在团队设计了益骨汤治疗SOP的临床研究，现将研究结果总结如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

病例来源于浙江中医药大学附属第二医院、附属第三医院在2015年1月至2016年12月的住院患者，符合本纳入标准的骨质疏松症患者218例。按随机数字表法分为治疗组和对照组，予不同的治疗方案，随访时间≥6个月，年龄为68～95岁，平均(78.4±5.5)岁。本研究已通过医院伦理审查委员会审查，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 诊断、纳入、排除标准

1.2.1诊断标准：SOP的西医诊断标准参照2011年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊治指南》[7]，根据WHO制定的骨密度测定低于正常人平均骨量的2.5 SD(标准差值)为骨质疏松症，中医诊断标准参照国家中医药管理局2012年《原发性骨质疏松症中医临床实践指南(摘录)》中有关SOP的诊断标准制定[8]。

1.2.2纳入标准：①符合“SOP”诊断标准的患者；②患者年龄在65岁以上，骨量丢失的类型为小梁骨和皮质骨，是与年龄相关(非性激素依赖)的骨量丢失；③SOP患者未出现骨折；④符合中医肝肾不足、脾胃虚弱、瘀血阻络证辨证标准；⑤自愿签署临床研究知情同意书。

1.2.3排除标准：①继发性骨质疏松症；如甲状旁腺功能亢进、骨软化症、类风湿性关节炎、痛风、多发性骨髓瘤等引起的骨质疏松症者；②存在严重的心脏疾病，或心、肝、肾功能衰竭者，精神病患者，或严重畸形、残废、丧失劳动力者；③未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者；④患者及家属不配合治疗者；⑤因骨质疏松症导致骨折的患者；⑥近3个月内参加过其他临床试验者。

1.3 治疗方法

参考《骨质疏松症药物预防与治疗指南》制定治疗方案。

1.3.1对照组：运用基础治疗：元素钙600 mg、维生素D 125 U，每日1次，福善美(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，国药准字J20130085) 70 mg/片，每周1次，连续服用；结合运动疗法(慢走、30 min/次，3～5次/周)。

1.3.2治疗组：运用益骨汤加减+基础治疗。具体加减如下：以益骨汤(山药、生地、骨碎补、补骨脂、丹参、仙灵脾)为基础并进行随证加减：肾阳虚型加用仙茅10 g、仙灵脾增至25 g；肾阴虚型加用枸杞子15 g、熟地15 g；气血虚型加黄芪20 g、白术10 g、当归12 g；气滞血瘀型加川芎10 g、鸡血藤 30 g。上述中药均为颗粒剂(由杭州华东医药集团有限公司提供)，开水50 mL冲服，每日2次，连续服用3个月。基础治疗同前。

以上治疗以3个月为一个疗程。随访期为6个月。

1.4 观察指标与方法

分别于治疗前、治疗3个月，随访3个月、随访6个月对中医证候评分、骨密度、VAS评分、FRAX评分等观察指标进行收集数据，分别于治疗前、治疗3个月，随访6个月检测患者血清中骨代谢生化指标。

1.4.1中医证候评分：参照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》进行症候评定。优：无腰痛及周身骨骼疼痛；良：劳累后出现轻度疼痛；中：疼痛症状减轻，但是时有反复；差：疼痛无改善，甚至疼痛加重。

1.4.2腰椎(L1～L4)骨密度测定：采用法国MEDILINK公司生产的双能X线骨密度仪(型号：MEDIX-DR)进行检测，在检测前告知患者取下全身金属类物品，由专业人员进行仪器操作，测量腰椎L1～L4每个椎体的骨密度值，然后取4个椎体T值的平均值。

1.4.3视觉模拟评分法(VAS)：采用国际公认的VAS疼痛量表进行疼痛评价。分值为0～10分，得分越高提示患者疼痛程度越严重。

1.4.4骨折风险评估：采用骨折风险评估工具(FRAX)进行评定，FRAX值越高表明骨折发生风险越高。

1.4.5骨代谢生化指标：采用酶联免疫法测定骨形成指标：血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)；骨吸收指标：血浆抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRAP5b)。

1.4.6疗效判定标准[9]：以中医证候评分判定中医证候疗效。疗效指标 (n)=(治疗前积分-治疗后积分) /治疗前积分。临床痊愈：各种症状、体征消失，n≥90%；显效：症状、体征明显改善，70%≤n<90%；有效：症状、体征均有好转，30%≤n<70%；无效：症状、体征无改善，n<30%。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

218例患者在治疗期间失访2例，退出2例，其余患者均积极配合，按时按计划进行治疗，治疗结束后均获得随访。剔除脱落病例后，对照组105例，治疗组109例。两组患者的年龄、性别、体重等一般资料的比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 两组患者观察指标的比较

与治疗前基线水平相比，两组患者的VAS评分、中医证候评分以及骨代谢指标在治疗3个月后(P<0.01，P<0.01，P<0.05)、随访3个月(P<0.01，P<0.01，P<0.05)、随访6个月后(P<0.01，P<0.01，P<0.05)差异有统计学意义。FRAX和BMD在随访6个月后差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，选择治疗后与治疗前数据的差值说明观察指标的变化。在各观察时间点，两组患者的VAS评分和中医证候评分差值均下降，VAS评分(P<0.01)和中医证候评分差值(P<0.01)的组间差异有统计学意义；FRAX、BMD和骨代谢指标(ALP、TRAP5b)的组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 两组患者临床效果比较

对照组总有效67例，总有效率为68.6%；治疗组总有效90例，总有效率为82.6%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组SOP患者中医症候疗效比例[n(%)]Table 3 The Efficacy ratio of TCM symptoms of SOP patients in the two groups[n(%)]

3 讨论

SOP作为原发性骨质疏松症的一种，不仅影响老年患者当下的机体功能状态，而且还会进一步导致骨脆性增加，最终导致骨折[10-11]。越来越多的证据表明，无论是否缺乏雌激素，衰老都可能在诱导骨质流失中发挥核心作用[12]。正常骨吸收的时间持续约4～6周，而骨形成持续约4～6个月，随着年龄增长，骨吸收与骨形成之间的平衡逐渐不稳定，骨髓间充质干细胞分化成更多的脂肪细胞而不是成骨细胞并发生衰老，这导致骨形成减少并进一步形成SOP[13-14]。峰值骨量下降2.5 SD以内是SOP患者的最初阶段，也是最常见的类型[15]。治疗上，包括雌激素、双膦酸盐和选择性雌激素受体调节剂(SERM)在内的骨吸收抑制剂是OP的首选药物[16-17]，但由于其不良反应，在临床应用上仍然存在一些局限性[13]。值得注意的是，中西医结合疗法成为SOP的特色疗法，一方面可以促进西药的吸收，另一方面也可以改善骨质量，在OP的治疗中突显出了一定的优势[18-21]。

中医学将OP归属于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范畴[22]，《素问·痿论篇》有言：“腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，指出骨痿的广义概念。《难经·十四难》则对骨痿的预后加以描述：“骨痿不能起于床”，指明该病预后不良，这与现代SOP患者好发骨折，并发局部感染、静脉性血栓等兼证的预后不谋而合，治疗棘手[23]。姚新苗教授认为SOP发生的根本病机是患者年龄渐增，肾气衰减，阴阳俱损，骨髓不濡，具有虚瘀夹杂的病理特点，首次构建了“因虚致瘀、亏瘀致痿”的理论体系。在此基础上提出了以补肾健脾活血法为主的中医药综合疗法，首创代表方“益骨汤”由补骨脂、骨碎补、仙灵脾、山药、丹参、生地6味药组成，其中君药补骨脂、骨碎补补肾强骨、填精益髓，仙灵脾温补肾阳，强筋壮骨。臣药以山药补益脾胃，以养后天根本；以生地、丹参活血化瘀以止痛，为佐使药。纵观此方，以扶正固本为主、逐瘀祛邪为辅，总体形成了“补肾健脾活血”的治疗大法。课题组前期发现益骨汤可明显改善患者的中医临床症候[24-26]，同时改善骨质疏松大鼠的骨质量及骨强度，且进一步发现通过激活经典Wnt/β-catenin和BMP信号通路促进成骨细胞的增殖与分化可能是益骨汤防治OP的作用机制[27-29]。

本项研究为探究SOP中西医联合治疗效果，运用益骨汤联合基础补充剂治疗SOP，结果表明，中西医联合治疗能够明显缓解患者的骨质疏松症状，降低患者的疼痛程度，可为临床中医药防治SOP提供参考。疼痛是SOP最常见、最主要的临床症状，故改善患者的临床症状和生活质量是短期内抗骨质疏松治疗的首要目标[30]。两组患者在服药疼痛评分方面均下降，而治疗组的效果要优于对照组。提示益骨汤因其补肾健脾、活血止痛的功效，对于改善SOP引起的疼痛症状是具有积极的作用。两组患者从横向时间因素上比较，治疗效果明显，VAS评分、中医证候评分和骨代谢指标在治疗3个月后、随访3个月和随访6个月与治疗前比较差异均有统计学意义，其余指标在随访6个月后出现具有统计学意义的变化。这考虑到老年患者各器官储备功能和代偿能力均明显降低，会影响药物的临床药理学[31]，且骨量在短期内无法得到彻底恢复[32]，故需要长期随访才能得出更加具体的评价。

综上所述，本研究运用多中心随机对照的研究方法，采用客观公认的疼痛评分、骨折风险预测、双能X线BMD测定及骨代谢指标等综合评价体系，针对SOP患者开展中医药综合防治临床研究，有助于制订规范、系统、安全的中医药综合防治SOP的方案，并进行临床疗效评价，明确益骨汤可减少骨质疏松性疼痛，降低骨折发生率，改善患者的生存质量，值得临床推广应用。