2-氨基-4-氯苯酚的合成

2022-05-27王萌斐王红平杨红瑾彭效明严晓强晁建平

精细石油化工 2022年3期

王萌斐，王奥，王红平，杨红瑾，彭效明，严晓强，晁建平*

(1.北京石油化工学院，北京 102617; 2.北京天虹天达医药科技有限公司，北京 102629)

2-氨基-4-氯苯酚是一种重要有机合成原料，是新型催眠药Suvorexant的合成原料[1]，也是制造媒介RH、酸性络合紫5RN的合成中间体[2]；在氯苯溶液中跟尿素缩合可制得肌肉松弛药氯唑沙宗[3]。从其结构上看，它属于是石油化工产品苯酚的下游产品，一般采用以对氯苯酚为原料进行硝化-还原成胺[4-5]的方法来合成，但这些传统方法还存在不足，如：硫化钠还原法[6]产生的污染物对环境危害大，废弃物不易处理；催化加氢法[7]容易脱氯，影响产品收率；水合肼催化反应法[4]则存在反应时间长，催化剂无法循环使用，不适合工业生产等问题。硝化反应是放热反应，反应过程易燃、易爆且硝酸腐蚀性较强,使得该法在工业上的使用受到很大限制。

笔者在文献[8-11]的基础上，提出了从对氯苯酚合成2-氨基-4-氯苯酚的新方法(图1)。该合成路线规避传统硝化合成工艺，缩短还原反应时间，简化工艺条件，在合成产品的同时，通过酸化[12]得到反应原料之一对氨基苯磺酸，由于其可循环使用，降低了经济成本，更适合工业化生产2-氨基-4-氯苯酚。

图1 2-氨基-4-氯苯酚合成路线

1 实验

1.1 主要试剂和仪器

对氨基苯磺酸(质量分数99.5%)，分析纯，麦克林；无水甲醇，分析纯，北京试剂；无水碳酸钠，氢氧化钠，分析纯，固安县精求化工有限公司；亚硝酸钠(质量分数大于99.0%)，分析纯，GENERAL-REAGENT;对氯苯酚(质量分数为99%)，上海迈瑞尔化学技术有限公司；锌粉(质量分数大于90%)，分析纯，甲酸铵(质量分数为99.0%)分析纯，天津市光复精细化工研究所；盐酸，分析纯，北京化工厂；2-氨基-4-氯苯酚(质量分数为97%)，分析纯，damas-beta。RE-52A旋转蒸发器，上海亚荣生化仪器厂；ZF-1型三用紫外分析仪，上海宝山顾村电光仪器厂；Alliance e2695高压液相色谱，Waters 2998 PDA Detector。

1.2 4-(5-氯-2-羟基苯基偶氮)苯磺酸的合成

在1 000 mL容量瓶里加入对氨基苯磺酸(8.7 g)和水(75 mL)，缓慢添加碳酸钠(2.9 g)，搅拌溶解至溶液澄清，冷却至0 ℃，滴加亚硝酸钠(3.63 g)的水(10 mL)溶液,滴加完毕后继续缓慢滴加浓盐酸(12.5 mL),控制反应温度0～5 ℃，滴加完毕后同温反应1 h。

另将对氯苯酚(7.68 g)加入水(75 mL)中，加入20%氢氧化钠溶液(10 mL)和碳酸钠粉末(4 g)，搅拌溶液至澄清溶液后冷却至0～5 ℃，缓慢滴加到上述重氮盐溶液，反应温度控制在0～5 ℃，滴加完毕后同温搅拌反应3 h。反应结束后加浓盐酸调至pH=5，过滤得到4-(5-氯-2-羟基苯基偶氮)苯磺酸粗品(14.99 g)，收率95.9%。粗品加水(80 mL)和少许活性炭搅拌加热至75 ℃，趁热过滤，重结晶得到4-(5-氯-2-羟基苯基偶氮)苯磺酸精品(12 g)，收率78.9%，母液浓缩后回收部分产物，剩余部分进入有机废水处理系统。1H NMR(400 MHz，D2O),δ:7.72～7.70(dd，2H)，7.56～7.54(dd，2H)，7.38～7.38(dd，1H)，7.04～7.01(m,1H)，6.63～6.61(dd,2H)，4.7(s,1H)；13C NMR，δ：151.48，150.99，144.54，137.39，126.59，124.79，122.64，119.04。

1.3 2-氨基-4-氯苯酚的合成

向4-(5-氯-2-羟基苯基偶氮)苯磺酸(12 g)中加入甲醇(120 mL)、甲酸铵(15.75 g)、已活化的锌粉(8.125 g)，常温搅拌1.5 h，过滤，保留滤饼，滤液旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，过滤，合并萃取液用水(10 mL)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸干，热水重结晶后得2-氨基-4-氯苯酚(4.61 g)，总反应收率达64.3%(以对氯苯酚计)，m.p.139～140.6 ℃，纯度99.25%(HPLC，文献值[13]：140～141 ℃)。1H NMR(400 MHz , DMSO),δ:6.60(s , 1H), 6.58～6.57(dd , 1H), 6.37～6.34(m, 1H), 4.80(s,1H), 3.36(s , 2H)。洗涤液中和后进入高浓度废水处理系统。

1.4 对氨基苯磺酸的回收与应用

上述反应的滤饼和萃取后的剩余物加6 mol/L浓盐酸(20 mL)，搅拌溶解，加活性炭加热至50 ℃，趁热过滤，滤液放冰浴中用浓盐酸调pH=1，析出对氨基苯磺酸，过滤得白色晶体(4 g)，回收率为45.9%，纯度为99.8%(HPLC)。1H NMR(400 MHz, DMSO+D2O),δ:7.52～7.40(dd , 2H), 6.76～6.74(dd, 2H), 3.76(s , 1H), 2.53～2.52(t , 2H)。

以回收的对氨基苯磺酸进行上述4-(5-氯-2-羟基苯基偶氮)苯磺酸的合成实验。取对氨基苯磺酸(5.8 g)合成重氮盐溶液，其余药品按等比例取用进行偶合反应，得到固体偶氮化合物9.35 g，收率达88%。产物与合成的4-(5-氯-2-羟基苯基偶氮)苯磺酸的TLC和1H NMR一致。酸性废液中和后进入高浓度废水处理系统。