文拉法辛与黛力新对难治性非糜烂性胃食管反流病患者的临床对照研究

刘德龙，卢光新

（1.锦州医科大学十堰市人民医院研究生培养基地，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民医院，湖北 十堰 442000）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是消化系统最常见的疾病之一，以胃部灼热及胃内容物反流到食管为主要症状［1］。非糜烂性胃食管反流病（non-erosive reflux disease,NERD）是GERD 在临床上最常见的亚型，约占60%～80%，主要特征为有胃部灼热、反流等症状而内镜下无食管黏膜的损伤。NERD 的发病机制极为复杂，且发病率高、经常反复发作、治愈困难，质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）是目前NERD 的主要治疗药物，但是仍有高达40%的NERD 患者即使经过了优化PPI 治疗（优化的PPI 试验包括至少8 周的双剂量PPI 治疗）后，仍有明显的胃部灼热及胃内容物反流到食管的症状，这类患者亦被称为难治性非糜烂性胃食管反流病［2］。

有临床研究表明，难治性NERD 的发病机理与焦虑、抑郁等心理精神因素关系密切，在临床治疗过程中，加用抗焦虑、抑郁药物可以有效的帮助患者减轻胃食管反流症状［3］。因此，近年来，一些抗焦虑、抑郁药物如黛力新、舒必利等被应用于难治性NERD 的治疗中。然而，由于各种原因，目前尚无指南推荐确切的抗焦虑、抑郁药物应用于对难治性NERD 的治疗。目前黛力新在我国对伴焦虑、抑郁的难治性NERD 的抗焦虑、抑郁治疗比较多见，有研究表明文拉法辛在抗抑郁、焦虑方面疗效颇佳，但在我国尚无应用文拉法辛治疗难治性NERD 内的报导。本研究通过观察分析文拉法辛与黛力新对难治性NERD 的临床疗效对比，旨在为今后难治性NERD 治疗提供一条可参考的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年7 月至2020 年6 月于湖北省十堰市人民医院消化科门诊及住院部的NERD 患者，共有90 例符合标准的患者入组，其中男41 例，女49 例，病程0.3～8 年，所有患者均已签署知情同意书。随机将入组患者分为三组，各30 例。对照组男12 例，女18 例，平均年龄（42.3±3.7）岁，平均体质量指数（BMI）（23.33±5.23）kg/m2，平均病程（6.15±2.64）年，有饮酒史者25 人；黛力新组男15 例，女15 例，平均年龄（43.6±5.2）岁，平均BMI（23.55±4.42）kg/m2，平均病程（5.58±2.75）年，有饮酒史者28 人；文拉法辛组男14例，女16 例，平均年龄（43.9±7.8）岁，平均BMI（23.03±5.63）kg/m2，平均病程（5.69±1.78）年，有饮酒史者28 人。各组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经湖北省十堰市人民医院伦理委员会同意批准。

1.2 筛选条件

入组标准：①年龄18～65 岁，性别不限；②具有胃灼热、反酸等典型症状，伴或不伴有嗳气、腹胀、咽喉部不适、咳嗽等食管外症状及非典型症状者；③胃镜检查未见食管黏膜病变；④经双倍剂量质子泵抑制剂（PPIs）治疗8 周后，仍存在胃内容物反流、胃灼热等，症状无显著减轻；⑤无精神药物使用史；⑥GERD 诊断问卷（GERDQ）评分≥8 分；⑦汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）评分≥10 和/或汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAMD）评分≥12分；⑧临床资料完整，依从性高，遵医嘱正确服药。

排除标准：①具有其他消化性疾病病史者：Barrett 食管、反流性食管炎、消化性溃疡、糜烂性胃炎、胃息肉、食管裂孔疝、上消化道手术史、肿瘤；②严重的心、肺、肝、肾等重要器官重大器质性病变者；③近2 周有非甾体抗炎药（NSAIDs）（如阿司匹林等）、口服抗凝药物及其他会引起食管损伤的药物（如双膦酸盐、四环素、铁剂、抗肿瘤药物）治疗史；④妊娠期女性、哺乳期女性以及有精神方面病史者；⑤对文拉法辛和（或）黛力新和（或）艾司奥美拉唑过敏者；⑥拒绝胃镜和药物治疗者。

1.3 治疗方法

对照组：艾司奥美拉唑40 mg，2 次/d 治疗；黛力新组：黛力新10 mg，2 次/d，加艾司奥美拉唑40 mg，2 次/d；文拉法辛组：艾司奥美拉唑40 mg，2 次/d，加文拉法辛25～75 mg，3 次/d（根据患者病情、HAMA、HAMD 评分及药物耐受性等进行调整剂量），总疗程8 周。

1.4 观察指标

分别使用GERDQ 及HAMA 及HAMD 评估三组在治疗前及治疗2 周、4 周、8 周后胃食管反流症状及精神心理因素的改变；GERDQ 评分标准：对患者反食、反酸、胃灼热感、胸骨痛等项目进行评分。依据胃食管症状程度及发作次数打分：无明显症状计为1 分；有明显症状，并影响生活计3 分；症状明显，需药物治疗计为5 分。症状发作频率评分：每周发作＜1 次、1 次、2～3 次、4～5 次、6～7 次分别计1～5 分。满分40 分，评分与病情成正比。GERDQ 总积分=症状严重程度评分+症状发生频数评分。精神、心理因素评估方法：HAMD 得分为0～68 分，分值与患者的抑郁程度成正比；HAMA 评分为0～56 分，得分与患者的焦虑程度正相关。打分标准参考17 项版本的汉密尔顿焦虑、抑郁量表，HAMD 得分＞12 分为抑郁状态，HAMA 得分＞10 分为焦虑状态。记录观察过程中各组患者不良反应。

1.5 统计学方法

数据处理方法采用SPSS 26.0 进行数据分析和统计，计量资料以均值±标准差（）表示，采用t检验或单因素方差分析；计数资料以百分率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前及治疗2 周后各组GERDQ、HAMD、HAMA 评分比较

各组治疗前GERDQ、HAMD、HAMA 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组在治疗2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 评分与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。黛力新组及文拉法辛组在治疗2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗2 周后黛力新组及文拉法辛组GERDQ、HAMD、HAMA 评分均较对照组降低（P＜0.05）；文拉法辛组与黛力新组GERDQ、HAMA 和HAMD 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 三组治疗前及治疗2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 评分比较（n=30,,分）

表1 三组治疗前及治疗2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 评分比较（n=30,,分）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.2 治疗4 周及治疗8 周后各组GERDQ、HAMD、HAMA 评分比较

治疗4 周后，黛力新组及文拉法辛组GERDQ、HAMD、HAMA 评分均较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。文拉法辛组与黛力新组GERDQ、HAMA 和HAMD 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8 周后，与对照组比较，文拉法辛组与黛力新组GERDQ、HAMD、HAMA 评分均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；文拉法辛组HAMA 评分降低幅度高于黛力新组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组治疗4 周及治疗8 周后GERDQ、HAMD、HAMA 评分比较（n=30,,分）

表2 三组治疗4 周及治疗8 周后GERDQ、HAMD、HAMA 评分比较（n=30,,分）

注：1）与对照组比较，P＜0.05；2）与黛力新组比较，P＜0.05。

2.3 药物不良反应比较

治疗期间，文拉法辛组出现口干2 人，头昏、乏力1 人，均自行缓解；黛力新组出现轻度头晕1 例，纳差2 人，均自行缓解，余未见明显异常。两组总不良反应发生情况比较，差异无统学意义（χ2=6.235,P=0.158）。

3 讨论

作为消化系统最常见的疾病之一，NERD 具有发病率较高、病程较长、难以彻底治愈、经常反复发作等特点，这可能和其发病机制相关。目前，国内外多项研究表明，NERD 的发病机理可以概括为以下几点：①抗反流屏障异常：下食管括约肌功能异常、食管廓清能力下降、食管黏膜屏障功能减弱［4］；②反流进攻能力增强包括：酸反流增加、反流酸度增加、炎症介质［5］；③精神、心理因素［6］；④食管内脏高敏感性［7］；⑤幽门螺杆菌感染［8］；⑥遗传因素；⑦食管裂孔疝等。

在现代社会中，伴随着人们压力的增加，在NERD 的发病机理中精神、心理因素的比重愈来愈高，已经成为了NERD 的主要发病机理之一［9］。据相关研究表明，焦虑、抑郁状态是通过5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary adrenalaxis,HPA）的途径，使食管敏感性升高，抗反流屏障功能出现异常，进而使发生胃食管反流症状的几率上升，焦虑、抑郁状态与胃灼热、胃内容物反流等症状间有着明显的相关性。因此在难治性NERD 的治疗中，对焦虑、抑郁状态的治疗亦尤为重要［10-11］。

小剂量氟哌噻吨能促使多巴胺的增加抵抗焦虑、抑郁症状；美利曲辛是双相抗抑郁剂，二者联合使用对轻中度焦虑和抑郁有着较好的治疗效果，而黛力新是以上两种药物的复方合剂［12］。文拉法辛对焦虑、抑郁状态有着很好的疗效；文拉法辛有抑制5-HT 和NE 中枢神经系统再摄取的作用，亦有增加多巴胺含量的作用，可以缓解焦虑、抑郁症状，降低大脑对外界反应的敏感性，例如食管高敏感性等，可以缓解胃部灼热、胃内容物反流等症状；文拉法辛起效快、不良反应较轻、可有效预防症状反复发作，对严重或难治性焦虑抑郁亦有较高的治疗价值［13］。目前关于两种药物对NERD 患者治疗效果对比研究较少。而本研究在使用艾司奥美拉唑的基础上，分别加用以上两种药物，观察并比较两种药物在NERD 治疗的效果。

本研究结果提示，加用文拉法辛或黛力新的患者对比仅用艾司奥美拉唑的难治性NERD 患者有着更好的疗效。在治疗4 周后，文拉法辛组与黛力新组GERDQ、HAMA、HAMD 评分相比于对照组都有明显下降（P＜0.05）；治疗8 周后，文拉法辛组与黛力新组GERDQ、HAMA、HAMD 评分均较治疗前及同时期对照组明显降低（P＜0.05），文拉法辛组与黛力新组在治疗4 周后的GERDQ、HAMD 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但文拉法辛组HAMA 评分低于黛力新组（P＜0.05），这表明随着治疗疗程的延长，文拉法辛在缓解患者的焦虑状态的功效上优于黛力新。

本研究表明，PPI 加文拉法辛或黛力新治疗难治性NERD 患者，可有效减轻患者胃食管反流症状，缓解患者的焦虑、抑郁情绪，并且文拉法辛对以焦虑症状为主的难治性NERD 患者的治疗相对于黛力新效果更好。文拉法辛或黛力新联合PPI治疗难治性NERD 患者的过程中不良反应轻微，可在临床中推广。