益气健脾、活血化瘀法对老年颈动脉粥样硬化患者斑块的逆转作用研究

宋浩民,孟萍萍,颜国标

(1.中国中医科学院望京医院，北京 100102；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091)

颈动脉粥样硬化(CAS)一般无特异性症状，若管径狭窄≥75%，可影响脑组织供血，导致脑缺血或脑萎缩，其症状受血管病变及受累器官的缺血程度影响[1]。CAS的发生可能与脂质代谢异常、血流动力学负荷和遗传、感染等因素有关，尤其是脂质代谢障碍是CAS的病变基础，首先是脂质和复合糖类积聚于动脉内膜，随着病情发展，导致纤维组织增生及钙质沉着，使动脉壁增厚变硬、管腔狭窄，如果出现动脉腔阻塞，则会引起动脉所供应的组织或器官因缺血而坏死[2-3]。而活化的血管内皮细胞分泌一些黏附分子如细胞间黏附分子1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)等可能介导内皮细胞与白细胞、血小板间的起始黏附，它们在CAS发展过程中起着重要作用，检测这些指标有助于早期诊断CAS并评估治疗效果[4-5]。西医主要给予调整血糖、血脂、血压等综合标准化干预，有一定阻断CAS进展的作用，但效果有限，且部分患者会出现肝功能损伤等不良反应，严重降低患者治疗依从性[6]。近些年，中西医结合干预CAS患者的研究增多，中医治疗CAS多以活血化瘀为主要手段，对于老年CAS“本虚标实”的特征，强调活血化瘀的同时要益气健脾。本研究探讨了益气健脾、活血化瘀法长期干预对老年CAS患者斑块的逆转作用，旨在为其临床应用提供客观依据。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照2011年中国医师协会超声医师分会制定的《血管和浅表器官超声检查指南》[7]的CAS诊断标准：①颈动脉超声检查发现颈动脉内膜中层厚度(IMT)≥1.0 mm(内膜增厚)；局限性回声结构突入管腔，厚度≥1.2 mm定义为斑块。

1.1.2中医诊断标准 参照《中医临床诊疗指南释义·脑病分册》[8]中脾虚血瘀证的诊断标准：少气懒言，四肢倦怠，神疲乏力，面色萎黄或晦暗黧黑，肌肤甲错，形体消瘦或肥胖水肿，腹胀纳少，动则汗出，大便溏薄，常有头痛或胸背痛，痛有定处，舌淡或紫暗，舌下脉络曲张，苔白，脉多弱而涩或有结代。

1.2纳入标准 ①经检查，符合中西医CAS斑块诊断标准；②年龄60～85岁；③无特殊病史，且对本研究药物无过敏症状；④无家族遗传病史，生命体征平稳；⑤自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①确诊存在心脑血管疾病且病情不稳定或具有1项以上严重的临床症状者，或病情需要住院治疗者；②存在其他系统重大疾病，预期可能会影响研究顺利进行者；③生活不能自理、活动受限、听力障碍、认知功能紊乱者，沟通能力欠缺者，不能配合者；④精神疾病患者或既往有精神疾病病史者；⑤治疗期间使用其他中西药治疗而影响实验结果者。

1.4一般资料 将2019年3月—2021年3月中国中医科学院望京医院收治的200例老年CAS斑块患者随机分为对照组与观察组各100例，2组患者基础资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。本研究经中国中医科学院望京医院伦理委员会批准(WJEC-KT-2018-006-P001)。

表1 2组老年颈动脉粥样硬化斑块患者一般资料比较

1.5治疗方法

1.5.1对照组 给予西医综合治疗。①生活方式调整及抗凝治疗：主要包括饮食起居规律，低脂低盐低热量饮食为主，坚持每日以步行为主的户外锻炼1 h，给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)100 mg/d口服；②血压控制：依据《老年人高血压特点与临床诊治流程专家建议》[9]调控血压；③血脂控制：依据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[10]，给予瑞舒伐他汀钙片(南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20080670)10 mg/d口服；④血糖控制：依据《中国血糖监测临床应用指南(2015年版)》[11]，对伴糖尿病者进行降糖药物干预至达标。

1.5.2观察组 在对照组治疗基础上联合益气健脾、活血化瘀法治疗，自拟方组成：炒黄芪、酒当归、土茯苓各15 g，炒川芎、炒党参、炒丹参、赤芍各12 g，炒白术、茯苓、三棱、炙甘草各9 g，烫水蛭3 g。每日1剂，分早晚2次服用。由于中药饮片的品质一致性难以保证，本研究所用的中药均采用原料产地稳定、制作工艺标准化的中药配方颗粒，由江苏江阴天江药业有限公司生产，本院中药房发药。治疗过程中可根据患者辨证情况适当加减用药。

1.6观察指标 2组观察周期均为6个月，比较入组时和干预6个月后IMT、斑块总积分及血脂[总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDC-C)、三酰甘油(TG)]、载脂蛋白A1(Apo A1)、载脂蛋白B(ApoB)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平，并观察记录2组患者在治疗过程中的不良反应。其中IMT采用德国西门子公司生产的Sequoia512型彩色多普勒超声仪检测，探头频率7.5～12 MHz。斑块总积分利用Crouse法，根据双侧颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉、颈外动脉各孤立斑块的最大厚度相加之和计算。血脂及载脂蛋白利用全自动生化分析仪(日本日立公司，型号7080-ISE)检测，ICAM-1和VCAM-1水平采用酶联免疫吸附法检测。

1.7统计学方法 本研究采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计数资料以例和百分比(%)描述，组间比较行2检验；计量资料均呈正态分布，以均数±标准差描述，组间比较行t检验，组内比较行配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后IMT及斑块积分比较 2组治疗后IMT和Crouse积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组IMT、Crouse积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组老年颈动脉粥样硬化斑块患者治疗前后IMT及斑块积分比较

2.22组治疗前后血脂情况比较 2组治疗后TC、TG、LDC-C水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，HDL-C水平较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组TC、TG、LDC-C水平均明显低于对照组(P均<0.05)，2组HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组老年颈动脉粥样硬化斑块患者治疗前后血脂情况比较

2.32组治疗前后相关载脂蛋白、ICAM-1、VCAM-1水平比较 2组治疗后ApoB、ICAM-1与VCAM-1水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，ApoA1水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组ICAM-1与VCAM-1水平均明显低于对照组(P均<0.05)，ApoA1水平明显高于对照组(P<0.05)，2组治疗后ApoB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组老年颈动脉粥样硬化斑块患者治疗前后相关载脂蛋白、ICAM-1与VCAM-1水平比较

2.42组不良反应发生情况比较 对照组患者发生腹泻、食欲减退及头晕头痛各2例，占6%；观察组患者发生恶心呕吐2例、头晕头痛1例，占3%。2组比较差异无统计学意义(2=1.047，P=0.306)。

3 讨 论

目前，我国人口老龄化现象严重，由多种因素共同作用导致的CAS发病率不断上升[12-13]。现有研究认为，其主要危险因素有高血压病、冠心病、糖尿病、高血脂症、吸烟及饮酒、肥胖等[14]，如果不加重视任其发展，容易引发心脑血管疾病，且随着疾病的进展，斑块面积增加或厚度增厚。以往人们对CAS的发生重视不够，且常规超声对早期发生的微小病变辨识度不高，影响斑块的检出率。随着彩色多普勒超声检测的应用和对CAS的重视，使颈部血管粥样硬化微小病变得以早期被发现，早期即可进行干预，但目前的干预手段有限。

中医认为动脉粥样硬化的发生与机体脾气亏虚、痰瘀互结相关。脾气亏虚则水谷精微运化失常，蕴湿生痰、湿热痰瘀互结造成血液运行缓慢，瘀血闭阻脉络，脉络受损，导致动脉粥样硬化发生[15-16]；湿邪性质黏重，故病情缠绵，耗伤人体津液，造成脏腑亏虚，阴阳失衡，使血液、津液代谢障碍，病理产物瘀滞于体内成毒，促使病情不断进展[17]。任胜洪等[18]报道，益气活血法可有效稳定颈动脉粥样硬化斑块。姜旭等[19]研究报道，西医治疗基础上联合活血化瘀解毒方治疗稳定冠心病患者CAS斑块，可能通过下调巨噬细胞游走抑制因子(MIF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和炎症因子水平而降低IMT，缩小斑块面积。本研究以益气健脾、活血化瘀法治疗CAS，方中黄芪、川芎相配，益气活血共为君药；党参、白术、茯苓健脾渗湿，助黄芪益气健脾；丹参、当归、水蛭、赤芍、三棱助川芎活血化瘀，均为臣药；土茯苓解毒利湿辅佐健脾，为佐药；甘草和中益气，调和诸药，为使药。全方与CAS斑块发生病机对应。结果显示观察组IMT和Crouse积分低于对照组，2组不良反应均较少且无明显差异。说明益气健脾、活血化瘀法治疗CAS在降低IMT、缩小斑块方面具有明显优势，且安全，与文献[19]报道结果一致。

CAS发生过程的不同时期，黏附分子的表达量也不同，其中活化的血管内皮细胞分泌的黏附分子ICAM-1、VCAM-1是存在于细胞表面的一种糖蛋白，主要表达于动脉内皮细胞表面，可促进CAS早期血液中游走的单核细胞向内皮细胞黏附，引发炎症反应，促进动脉斑块中巨噬细胞浸润；随着病情进展，二者会在纤维斑块中表达增多[20-21]。ApoB和ApoA1是致动脉粥样硬化的主要载脂蛋白，可用于冠心病的危险评估，不仅存在于LDL-C中，还存在于其他脂蛋白内，如极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)。ApoA1可将胆固醇从组织中逆向转运至肝脏，不仅具有抗动脉硬化的作用，还能有效保护心血管，对其判别CAS患病风险和治疗预后有预测价值[22]。本研究观察组治疗后血清TC、TG、LDL-C、ICAM-1和VCAM-1水平均低于对照组，ApoA1水平高于对照组，说明益气健脾、活血化瘀法联合西医综合治疗能明显调节患者脂代谢，抑制外周细胞黏附分子表达，从而达到逆转动脉粥样斑块的作用，且无明显不良反应。

综上所述，益气健脾、活血化瘀法与西医综合治疗具有协同作用，可更明显降低老年CAS斑块患者的IMT，缩小斑块面积，笔者认为联合治疗的机制与调节脂代谢紊乱，降低ICAM-1与VCAM-1水平，改善血管内皮环境有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。