高危血栓栓塞风险心房颤动患者支架置入术后不同三联抗栓方案效果的临床观察

黄柏松 丛洪良

300070 天津医科大学研究生院(黄柏松)；300222 天津市胸科医院心内科(丛洪良)

不同研究报道，20%～30%的非瓣膜性心房颤动(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)患者合并急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)，ACS患者中NVAF发生率为2.3%～21.0%[1]，其中约0.5%～1.0%口服抗凝药物的NVAF患者合并经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)支架置入术后抗血小板治疗[2]，5%～8%接受PCI支架置入术的NVAF患者同时需要口服抗凝药物[3]。ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者术后血栓栓塞发生率极高，对于ACS接受PCI支架置入术的CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性和≥3分的女性高危血栓栓塞风险NVAF患者，术后建议标准三联抗栓治疗，即新型口服抗凝药(new oral anticoagulations，NOACs)利伐沙班20 mg QD或维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)华法林[国际标准化比值(international normalized ratio，INR)2.0～3.0]联合氯吡格雷75 mg QD和阿司匹林100 mg QD双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)服用时间不超过6个月已经基本达成共识，可以显著减少再发血栓形成和降低血栓栓塞危险。最新证据表明，在ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者中，采用三联抗栓疗法的出血风险较单药治疗显著增加3.7倍[4]，年出血发生风险高达45%，且可能与死亡风险相关[5]；抗凝目的是预防缺血性脑卒中事件，双重抗血小板目的是预防支架内血栓，两者结合的风险来自于出血风险的增加，三联抗栓疗法较单药治疗、双重抗血小板治疗或双联抗栓治疗等均显著增加出血的绝对风险，其出血风险甚至超过了疗效益处[6-7]。目前，国内药物使用剂量大多是根据国外临床研究指南决定的，当用于高危出血风险患者时，临床医生由于忌惮标准用药剂量其较高的临床出血风险，多采用低于标准药量的方式来减少出血风险发生，因此降低三联抗栓疗法中新型口服抗凝药物利伐沙班剂量能否平衡缺血及出血等相关风险尚不明确，是否采用国外指南推荐剂量，国内也尚有争议。本研究通过探索ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者应用三联抗栓治疗方案时降低利伐沙班剂量强度的有效性及安全性对预后的影响，对净临床获益进行量化，以优化三联抗栓升级治疗效果。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性连续纳入2017年8月至2019年8月在天津市胸科医院心内科诊治的ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者。入选标准：(1)AF患者；(2)ACS行冠状动脉造影，且接受PCI药物洗脱支架置入术；(3)CHA2DS2-VASc评分男性≥2分，女性≥3分；(4)HAS-BLED评分≤2分；(5)性别不限，年龄45～80岁；(6)从抗栓药物开始治疗到抗栓治疗结束时服用药物不变，坚持服用时间至少6个月。排除标准：(1)服药前6个月内发生心脑血管事件(包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、室性心动过速、心室颤动、严重心动过缓、病态窦房结综合征、高度房室传导阻滞等)、活动性消化性溃疡、血小板减少、凝血功能异常及其他出血性疾病、贫血、严重外伤或重大手术史；(2)影像学检查提示有风湿性心脏瓣膜病、机械或生物瓣膜置换、二尖瓣修复等瓣膜性病变、心脏附壁血栓形成；或有下肢动脉栓塞者、脑血管栓塞、肺栓塞等；(3)接受冷冻消融、射频消融、左心耳封堵术、手术转复窦性心律；(4)对利伐沙班及华法林、氯吡格雷、阿司匹林过敏、不能耐受或有抗栓治疗禁忌证的患者；(5)严重肝肾功能异常；(6)长期服用影响上述四种抗栓药物作用的食物及药物；(7)治疗过程中自行添加、更换或调整治疗药物，不能配合抗栓治疗及定期复查随访、口服华法林后凝血功能控制不佳(INR<2.0或>3 .0)或INR在治疗范围内的时间比<65%，以及停药、漏检或失访的患者。本研究符合医学伦理学要求。

1.2 分组

根据用药种类和剂量分为四组：(1)1组：利伐沙班 20 mg QD+DAPT；(2)2组：利伐沙班15 mg QD+DAPT；(3)3组：利伐沙班10 mg QD+DAPT；1组、2组、3组DAPT均为氯吡格雷75 mg QD+阿司匹林100 mg QD口服，顿服不监测INR；(4)4组：服用华法林钠+DAPT，治疗前测量1次本组患者的INR， 根据其结果华法林钠服用初始剂量为2.5～3.0 mg QD，治疗第3天复查监测本组患者INR， 根据INR调整华法林钠服用剂量；服用第4～6天、第7天再监测一次，此后每2～3天测一次，直至连续两次INR值达到目标值并稳定；之后改为每周1次， 治疗4周稳定后逐渐过渡至每个月检查1次INR，使INR值稳定在2.0～3.0，INR在治疗目标范围内的百分比≥65%，坚持监测6个月，四组服药时间均超过为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 有效性终点 脑卒中事件(包括缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作)、全身性栓塞事件(下肢动脉栓塞、肺栓塞、心肌梗死)、心脏附壁血栓、支架内血栓和心血管疾病原因致死等主要不良心血管事件的发生率。

1.3.2 安全性终点 有临床意义的不良出血事件主要指标包括出血性脑卒中、胃肠道出血(大便隐血、血便、呕血)、泌尿道出血(尿潜血、血尿)、呼吸道出血(痰中带血、咳血、咯血)、牙龈出血、鼻出血、皮肤黏膜出血和贫血等。出血事件严重程度根据欧美出血学术研究会(BARC)制定的出血分型标准来判定的大出血、小出血和轻微出血。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 随访情况

按上述研究标准严格筛查后，剔除27例失访、12例自行停药和16例漏检转院患者， 共纳入528例ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者，其中男性247例(46.8%)，女性281例(53.2%)；1组患者127例，随访率为90.1%；2组患者138例，随访率为89.6%；3组患者 151例，随访率为91.0%；4组患者112例，随访率为91.8%，INR在治疗目标范围内百分比为71.7%。

2.2 四组患者间临床基线水平资料比较

四组入选患者的基线资料均相似，差异无统计学意义(均为P>0.05)(表1)。

表1 四组患者临床资料比较

2.3 四组患者有效性终点比较

四组患者服药6个月后各类主要不良心血管事件及复合终点发生率均相似，差异无统计学意义(均为P>0.05)。提示利伐沙班15 mg QD+DAPT、利伐沙班10 mg QD+DAPT三联疗法组的抗栓效果和利伐沙班20 mg QD+DAPT、华法林+DAPT三联抗栓疗法组相似(表2)。

表2 四组患者服药6个月后累计主要不良心血管事件发生率比较[例(%)]

2.4 四组患者安全性终点比较

四组患者服药6个月后各类不良出血事件发生率均相似，差异无统计学意义(均为P>0.05)，累计主要不良出血事件复合终点比较差异有统计学意义(P<0.05)。采用Bonferroni法两两比较，利伐沙班20 mg QD+DAPT组、利伐沙班15 mg QD+DAPT组和利伐沙班10 mg QD组+DAPT组出血发生率均明显低于华法林+DAPT组(均为P<0.05)，利伐沙班10 mg QD+DAPT组出血风险显著低于利伐沙班20 mg QD+DAPT组(P<0.05)，但利伐沙班20 mg QD+DAPT组与利伐沙班15 mg QD+DAPT组、利伐沙班15 mg QD+DAPT组与利伐沙班10 mg QD+DAPT组之间比较无统计学差异(均为P>0.05)。

根据出血事件严重程度比较，发生大出血和小出血的概率均相似，差异无统计学意义(均为P>0.05)；发生轻微出血的概率差异有统计学意义(P<0.05)；进一步采用Bonferroni法两两比较，发现利伐沙班15 mg QD+DAPT组及利伐沙班10 mg QD+DAPT组较华法林+DAPT组明显降低轻微出血发生率(均为P<0.05)，其余组间比较均未发现差异有统计学意义(均为P>0.05)。表明利伐沙班15 mg QD+DAPT和利伐沙班10 mg QD+DAPT三联抗栓疗法组可以降低出血风险，尤其是利伐沙班10 mg QD+DAPT组在ACS接受PCI治疗的高危血栓栓塞风险NVAF患者中术后使用较标准三联抗栓疗法更安全(表3)。

表3 四组患者服药6个月后累计主要不良出血事件发生率比较[例(%)]

3 讨论

2014欧洲心律协会/欧洲经皮心血管介入协会/急性心血管保健协会/美国心律学会/亚太心脏节律学会(EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHR)专家共识[8]明确提出，使用三联抗栓疗法需要仔细评估患者的缺血及出血风险，在血栓形成与血栓栓塞高风险时选择三联抗栓治疗方案[9]，采用三联抗栓治疗方案时抗凝治疗应首选NOACs，能够带来预期净临床获益[10]。2016欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会(ESC/EACTS)AF管理指南[11]，建议当抗凝药物和抗血小板药物联合使用时，应根据患者的具体情况以及不同口服抗凝药物的临床特点进行选择，联合用药时药物种类及不同剂量的组合均会对临床预后结局产生影响[12]。2016台湾AF管理指南[13]，推荐对于国内ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者在退回至双联抗栓治疗方案之前，建议进行6个月的三联抗栓治疗，当NOACs与DAPT联合使用时，NOACs应先考虑降低使用剂量，可改善临床预后[14]。2018年欧洲心律协会(EHRA)非维生素K拮抗剂口服抗凝剂治疗AF患者实用指南[15]，指出对于中等剂量利伐沙班15 mg QD联合DAPT在ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者中能获得更好的综合临床疗效和终点结局[16]，但相关临床研究并不多见，同时低剂量利伐沙班10 mg QD联合DAPT治疗的临床有效性和安全性评价尚缺乏对比分析研究[17]。目前，我国对于三联抗栓疗法利伐沙班应用何种剂量能获得最佳治疗效果缺乏循证医学证据，药物使用剂量尚无明确的统一标准[18]，本研究是基于治疗期间四种三联抗栓方案随访观察，探索三联抗栓疗法在实际临床中的应用，发现利伐沙班中等剂量(15 mg QD)或低剂量(10 mg QD)+DAPT三联抗栓方案在预防血栓栓塞风险的有效性方面与利伐沙班标准剂量(20 mg QD)或华法林+DAPT三联抗栓方案趋势相当，但在安全性方面，中、低剂量利伐沙班三联抗栓方案的出血风险更低，达到统计学优势。上述结果表明ACS接受PCI支架植入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者术后使用中、低剂量利伐沙班联合DAPT的术后抗栓治疗临床疗效不亚于标准三联抗栓疗法，效果明确可靠，可显著降低出血风险，特别是有临床意义的轻微出血事件发生率，较应用标准三联抗栓策略更加安全。

通过本研究证实了ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者采用中、低剂量强度15 mg QD或10 mg QD利伐沙班+DAPT的三联抗栓疗法的疗效。但本研究为小样本、单中心、回顾性观察研究，纳入样本人群特征(种族人群、地域环境、基因型异质性、个体差异多态性、年龄、并存疾病、合并用药、药物吸收代谢排泄、全身各脏器功能与生活方式等因素)、样本量、药物剂量反应、药物敏感度、终点事件定义多样性及易产生选择性偏倚等缺陷，可能影响药物治疗有效性和安全性的判别，导致中、低剂量强度利伐沙班三联抗栓疗法与标准剂量强度利伐沙班或华法林三联抗栓疗法相比抗栓效果并无劣势，故对于我国此类患病人群使用低于标准剂量强度利伐沙班就能发挥良好稳定的抗栓作用，且安全性更优。

综合出血风险评估和现有出血规避和治疗策略，推荐我国ACS接受PCI支架置入术的高危血栓栓塞风险NVAF患者术后使用中、低剂量利伐沙班联合DAPT治疗6个月后效果显著，改善药物使用安全性。服药量减少可增加获益/风险比，更容易被患者接受，减轻医疗、经济负担，改善服药依从性，提高预后水平和生活质量，延长预期寿命，支持降低NOACs抗凝药物剂量强度的三联抗栓疗法是替代传统标准剂量三联抗栓疗法的一种理想选择，满足临床实用性和可行性，对升级治疗效果具有重要意义，适合临床推广应用。

虽然本研究存在一定的局限性，不能完全观测和评价并发症的发生率，对结果的解读需要客观谨慎，但通过真实病例调查、临床对照研究的方式，其合理性和可信度对今后建立临床试验数据库提供可操纵性和可重复利用性的循证医学证据，挑战了三联抗栓疗法完全剂量的理念，在临床实践中具有借鉴意义。期待未来为此类患者提供能够平衡缺血及出血风险、更易于接受的新型优化抗栓治疗策略，以求患者获益最大化。

利益冲突：无