钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗心力衰竭的疗效及安全性的荟萃分析

武锋超 蓝庆肃 马兰虎 韩俊先 王姣 姚亚丽

730030 兰州大学第一临床医学院(武锋超、蓝庆肃、马兰虎、韩俊先、王姣)；730030 兰州大学第一医院心脏中心(姚亚丽)

心力衰竭(heart failure，HF)是一种常见的临床综合征，给全球医疗系统带来了沉重负担。最新流行病调查显示，我国年龄≥35岁人群中，HF患病率为1.3%(约1 370万人)[1]。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i)最初为治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，主要通过阻止近端肾小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖[2]。SGLT2i除了降低血糖外，越来越多的研究表明，在已确诊的HF患者中也有明显益处[3-18]。

近年来，多项更新的指南均建议将达格列净和恩格列净作为射血分数降低的HF(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者一线治疗的组成部分，以降低心血管死亡和HF住院(hospitalization of HF，HHF)风险，其主要基于DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验[19-20]。对于SGLT2i治疗HF的循证证据，到目前为止，有几篇相关荟萃分析[21-23]，研究显示使用SGLT2i可改善HF患者的预后，但那些荟萃分析纳入2～7篇文献不等，涉及的临床试验数量有限，都只研究了整体HF或者HFrEF患者的临床预后，未根据DM进行亚组分析，也对射血分数保留的HF(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)未进行分析。因此，基于目前现有的临床试验，本研究旨在进行meta分析，以评估SGLT2i对HF(合并或不合并DM)以及HFpEF患者的疗效和主要安全结局的影响，为临床用药提供更多证据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象 临床确诊为HF患者，不受患者既往疾病、病程、性别及种族的限制。

1.1.3 干预措施 试验组：使用SGLT2i治疗；对照组：采用安慰剂对照。

1.1.4 结局指标 心血管结局：HHF、心血管死亡、全因死亡、HHF或心血管死亡复合风险；肾脏结局：肾脏相关不良反应、肾小球滤过率、肌酐、急性肾损伤、高钾血症；安全性结局：严重不良反应、生殖器感染、泌尿道感染、血容量不足、低血糖、截肢。

1.1.5 排除标准 (1)重复发表的文献；(2)动物研究、综述及系统评价、个案报道；(3)非安慰剂对照；(4)结局指标不一致，不能获取全文或缺乏感兴趣的结局指标。

1.2 数据来源和检索策略

文献检索由2位研究员独立进行，分歧通过与第三位研究员协商解决。计算机检索 PubMed、Web of science、EMbase、The Cochrane Library数据库，搜集关于SGLT2i治疗HF的RCT，检索时限均从建库至2020年12月，没有对语言、出版类型、地区或样本大小进行限制。检索词为“heart failure”“sodium-glucose transporter 2 inhibitors”“SGLT2 inhibitors”“empagliflozin”“dapagliflozin”“canagliflozin”“ertugliflozin”“sotagliflozin”“velagliflozin”。

1.3 数据提取及质量评价

对于每个符合条件的研究，数据由两名研究员独立提取，任何分歧均通过与第三位研究员协商解决。提取的内容包括：第一作者、发表年份、随访时间、药物类型、参与者数量和临床特征，以及所关注的结局指标和结果测量数据。

两名研究员使用Cochrane手册独立评估偏倚风险，并在以下领域进行了评估：随机化方法，分配隐藏方法，盲法，结果完整性，选择性报道结果，其他偏倚来源。每项均分为低风险、不确定和高风险。由第三位研究员裁定偏倚评估风险中的任何差异。

1.4 统计学方法

应用Review Manager 5.4.1进行数据分析。对于心血管结果，我们使用风险比(hazard risk，HR)和95%置信区间(confidence interval，CI)；对于二分类变量，我们使用危险度(relative risk，RR)和95%CI；对于连续性变量，使用均数差值(mean difference，MD)和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。使用Stata 14.0采用Egger’s检验评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本信息

文献检索最初检测到1 518篇文章，经过逐步筛选，最终纳入16篇文章[3-18]，包括17 617例HF患者(93 90例接受SGLT2i治疗和8 227例接受安慰剂治疗)。纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.2 纳入研究质量评价结果

所有研究均为RCT试验[3-18]；16项研究均报道了随机化方法[3-18]，14项研究报道了分配隐藏及盲法[4-12，14-18]，16项研究明确无其他偏倚来源、数据不全及选择性报告风险[3-18]。

2.3 分析结果

在心血管方面，与安慰剂相比，使用SGLT2i均可改善患者的HHF(HR=0.69，95%CI：0.63～0.77，P<0.01)、心血管死亡(HR=0.86，95%CI：0.78～0.95，P<0.01)、全因死亡(HR=0.83，95%CI：0.75～0.92，P<0.01)、HHF或心血管死亡复合风险(HR=0.74，95%CI：0.69～0.80，P<0.01)。根据是否具有DM进行亚组分析发现，在HF合并DM及HF不合并DM患者中HHF及HHF或心血管死亡方面与总体结果相一致，但在HF不合并DM患者中使用SGLT2i也可降低心血管死亡及全因死亡风险，但与安慰剂相比差异无统计学意义(表2)。

在肾脏结局方面，使用SGLT2i除可以降低HF患者的肾脏相关不良反应(RR=0.84，95%CI：0.72～0.99，P=0.03)，在肾小球滤过率(MD=-0.62，95%CI：-3.69～2.45，P=0.69)、肌酐(MD=-0.05，95%CI：0.00～0.10，P=0.06)、急性肾损伤(RR=0.86，95%CI：0.67～1.11，P=0.24)、高钾血症发生率(RR=0.77，95%CI：0.50～1.17，P=0.65)等方面与安慰剂相比差异均无统计学意义(表2)。

在安全性方面，与安慰剂相比，使用SGLT2i在尿路感染(RR=1.05，95%CI：0.85～1.30，P=0.65)、血容量不足(RR=1.10，95%CI：0.98～1.25，P=0.12)、低血糖(RR=0.93，95%CI： 0.74～1.18，P=0.55)、骨折(RR=1.01，95%CI：0.80～1.29，P=0.91)和截肢(RR=1.49；95%CI： 0.92～2.41，P=0.11)等方面无统计学差异。使用SGLT2i的HF患者严重不良反应的发生率明显低于使用安慰剂的患者(RR=0.89，95%CI：0.85～0.93，P<0.01)。但生殖器感染发生率高于安慰剂组(RR=2.48，95%CI：1.56～3.95，P<0.01)(表2)。

2.4 HFpEF亚组有效性结果

共2篇文章报道了HFpEF的有效性结局。在全因死亡(HR=1.04，95%CI：0.77～1.39；P=0.81)、心血管死亡(HR=1.24，95%CI：0.85～1.81，P=0.27)、HHF或心血管死亡复合风险(HR=0.84，95%CI：0.65～1.10，P=0.20)方面差异均无统计学意义(表2)。

表2 各结局指标的荟萃分析结果

2.5 发表偏倚分析

以HHF、心血管死亡、全因死亡、HHF或心血管死亡复合风险进行Egger’s检验，P值分别为0.374、0.734、0.741、0.721，均大于0.1，提示本研究不存在发表偏倚。

3 讨论

本文系统地评估SGLT2i治疗HF的疗效及安全性。首先，不管是否存在DM，SGLT2i在降低HF患者HHF、HHF或心血管死亡复合风险方面显示出巨大的益处，但在非DM合并HF患者中，使用SGLT2i不能改善心血管死亡及全因死亡风险，且对HFpEF无效，此外，使用SGLT2i的患者减少了肾脏相关不良反应。安全性方面，SGLT2i减少了严重不良反应发生率，增加了生殖器感染发生率，在其他方面与安慰剂相当。这些数据表明，不管是否存在DM，SGLT2i在治疗HF中具有重要的作用。

目前，HF的治疗药物主要包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、利尿剂等[1]。

但是作用机制单一，未能覆盖更多的HF相关病理变化。因此，仍需要更优的治疗药物。SGLT2i是一种新型口服降糖药，除降糖外，还可以降低循环血量[24]，减少心外膜脂肪组织[25]，抑制心肌纤维化[26]，增加酮体产生、改善心肌能量供应[27]。在我们的研究中显示，SGLT2i治疗HF降低HHF风险(相对减少31%)、心血管死亡风险(相对减少14%)，全因死亡风险(相对减少17%)，HHF或心血管死亡复合风险(相对减少26%)，这与之前的研究的相似[21]。根据DM进行亚组分析显示，DM合并HF的心血管结果与总体结果相一致。在非DM合并HF中，使用SGLT2i明显降低了HHF及HHF或心血管死亡复合风险，进一步证实了SGLT2i在HF治疗中的作用与降糖无关，还包含其他机制，需要我们进一步探索。在HFpEF中，使用SGLT2i可降低HHF或心血管死亡复合风险，但无统计学意义。

使用SGLT2i对肾脏的影响是我们一直担忧的问题，因此，评估所有肾脏结局非常重要，在我们的荟萃分析中显示，与安慰剂相比，使用SGLT2i可降低肾脏相关不良反应风险，且对肾小球滤过率、肌酐、急性肾损伤高钾血症无明显影响。上述结果表明，使用SGLT2i对肾脏具有保护作用。

对于主要的安全性结果，既往研究纳入文献较少且评价不全面，因此，我们纳入了更多的文献，并且对我们比较关注的安全性结局进行了荟萃分析，结果表明，使用SGLT2i总体是安全的，严重不良反应风险较低，生殖器感染风险增加，但并没有增加尿路感染风险，可能由于SGLT2i的应用增加了尿糖水平[28]。使用SGLT2i虽然增加了血容量不足、截肢发生风险，但与安慰剂相比无统计学意义，这与Li等[23]的结果一致。在低血糖发生率方面我们的研究与安慰剂相当，SGLT2i抑制肾近曲小管葡萄糖重吸收降低血糖，与其他降糖药物不同，SGLT2i可增加血浆胰高血糖素，并且促进肝糖异生[29]。因此，对无DM的HF患者血糖影响较小。上述结果均表明，使用SGLT2i安全性较好。

我们纳入研究主要集中于HFrEF患者，对HFpEF患者的评估只有2项研究，并且我们的结果发现使用SGLT2i治疗HFpEF没有明显的益处，但由于研究及样本量较少，其结果应谨慎解读，我们期待目前进一步评估SGLT2i治疗HFpEF患者的两项大型试验(EMPEROR-Preserved[30]、 DELIVER[31])的结果。

这项荟萃分析为SGLT2i治疗HF提供了证据，但仍然有以下几点局限：(1)纳入的人群大多为白种人，故在亚洲或国人的使用中可能存在一些差异；(2)随访时间不同可能会对结局指标造成一定影响；(3)由于纳入人群大多具有DM且男性较多，在HF的普适性方面还需进一步验证；(4)部分连续性变量异质性较大，其结果应谨慎解读；(5)由于纳入文献限制，将HFpEF定义为EF>45%；(6)对于非DM及HFpEF，均只纳入了2项研究，其结果应谨慎解读。总之，在其他药物的基础上加用SGLT2i，有助于降低HF患者HHF、心血管死亡、全因死亡、HHF或心血管死亡复合风险，改善肾脏结局且没有明显的安全隐患，但在HF不合并DM患者中，使用SGLT2i不能降低心血管死亡及全因死亡风险，并且对HFpEF患者无明显益处，期待更多的大型高质量临床研究进一步验证。

利益冲突：无