口服尼达尼布治疗布加替尼致肺间质纤维化1例

杨凯珍 范永强

作者单位：015000 内蒙古 巴彦淖尔，巴彦淖尔市医院呼吸与危重症医学科

分子靶向治疗作为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCL)合并无症状脑转移患者全身治疗的一种方式，包括表皮生长因子受体基因敏感突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因融合阳性，其中ALK基因融合阳性是NSCLC治疗的另一个关键靶点[1]。肺癌靶向药物治疗可能导致的毒副反应也不容忽视。谢晓红等曾报告1例口服克唑替尼34天后出现急性严重的药物诱导的间质性肺炎[2]。抗纤维化药物尼达尼布能延缓特发性肺纤维化患者肺功能下降，减少急性加重的发生，推荐轻到中度肺功能障碍的患者使用，重度患者需要进一步研究，已被国内外专家推荐用于特发性肺纤维化的治疗[3]。但尼达尼布在治疗肺癌靶向药物致间质性肺病方面，报道甚少。现将1例接受尼达尼布治疗布加替尼致间质性肺病的患者的临床资料报道如下。

临床资料

2017年6月，患者女性，31岁，因体检发现两侧卵巢及左肺下叶占位(见图1)，当时无任何不适，就诊于北大人民医院，行卵巢切除，术后病理提示粘液腺癌，免疫组化考虑来源于肺部，后诊断为肺腺癌，合并脑转移，卵巢转移。行全血基因测定提示ALK基因融合阳性，后开始口服布加替尼片180mg日一次治疗，之后随诊肺CT：左肺下叶占位消失，脑部转移瘤未见增大。

2019年9月，患者定期复查肺CT：(见图2)提示两肺胸膜下小叶间隔增厚及网格状改变，提示间质性肺炎改变，但左肺下叶肿瘤病灶吸收,因无不适，故未治疗间质性肺炎。

2020年3月，患者因无明显诱因间断咳嗽咳痰气短2个月，咳白色粘痰，量少，不易咳出，伴有气短，活动后明显，无喘息，无发热，就诊于我科。体格检查：吸空气下经皮动脉血氧饱和度为98%～99%，浅表淋巴结不大，无杵状指。心脏、腹部查体大致正常，双肺底可闻及少许爆裂音，双下肢无浮肿。辅助检查：血气分析，BNP，肺癌标志物，卵巢标志物，血沉，肝功，离子，肾功，心肌酶，C反应蛋白，ANCA，抗核抗体谱均在正常范围之内，抗核抗体1:320(+)均质型。CEA 23.15 ng/mL。血常规：白细胞总数正常，中性百分比78.4%。肺功能提示：FEV1为3.22L，FEV1占预计值%为94.5%，FEV1/FVC 为 87.6%，FVC 为 3.46 L，FVC 占预计值%为90.4%，肺总量为5.03 L，肺总量占预计值%为87.4%，DLCO(经血色素校正后)为 64.8%。肺CT检查：两肺间质性肺炎改变，较2019年略有加重。拟诊：药物相关性ILD。

住院期间3月12日-3月26日期间，给予甲强龙40mg静滴，莫西沙星抗感染治疗2周后，3月26日复查肺CT(见图3)，较前未见明显变化，患者咳嗽减轻，气短无明显改善。出院后继续口服美卓乐32mg治疗27天。

图1 2017年6月肺CT：患者体检发现左肺占位及两肺多发转移瘤 图2 2019年9月20日定期复查肺CT：之前一直口服布加替尼180mg日一次 图3 2020年3月26日复查肺CT：此为3月12日-3月26日期间给予甲强龙40mg日一次，莫西沙星0.4g日一次抗感染2周，同时口服布加替尼治疗 图4 2020年4月21日复查肺CT：此为3月26日-4月21日给予美卓乐片32mg日一次治疗27天，同时继续口服布加替尼治疗 图5 2020年5月14日复查肺CT：此为4月22日-5月14日期间给予停用布加替尼3周，美卓乐32mg日一次开始每周减半片治疗后 图6 2020年7月25日复查肺CT：此为5月15日之后，再次开始口服布加替尼180mg日一次治疗2个多月后

2020年4月21日后复查肺CT(见图4)提示：间质性肺炎有进展。后建议患者停用布加替尼3周，美卓乐每周减半片。

2020年5月14日复查肺CT(见图5)，间质纤维化明显改善。但停用布加替尼后患者出现头痛恶心，头颅核磁提示脑转移瘤进展，家属拒绝脑部放疗及化疗，建议升级为三代劳拉替尼，但是考虑到都是同类型AKI抑制剂，可能仍会存在药物相关的间质性肺炎的风险，且更换为劳拉替尼后是否能很好的控制肿瘤生长也是未知数，家属拒绝，并再次开始口服布加替尼180mg日一次治疗。

2020年7月25日行肺CT(见图6)：提示两肺间质性肺炎再次加重，后跟患者家属商量使用尼达尼布联合布加替尼一起治疗，即可以治疗间质性肺炎又可以控制肿瘤生长，家属同意后开始同时口服尼达尼布150mg日两次及布加替尼各1片日一次的治疗。

2020年11月18日复查肺CT(见图7)，间质纤维化明显好转，且脑部转移瘤稳定，未进展。患者目前无气短，肺部肿瘤未复发，脑部转移瘤未进展。口服尼达尼布期间无不良反应。

图7 2020年11月18日复查肺CT： 此为7月25日后，开始尼达尼布150mg日两次及布加替尼180mg日一次治疗3个月后

讨 论

经过临床前和临床研究表明，布加替尼由于疗效显著，美国FDA于2017年4月28日批准上市，适用于对克唑替尼治疗后病情进展的，或对克唑替尼不能耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌是有效的，可透过血脑屏障，对脑转移瘤有效[4]。在一项回顾性研究中，接受ALK基因融合阳性治疗的1669例患者中，亚洲人群间质性肺炎的发生率为1.2%[5]，尽管ALK抑制剂相关间质性肺炎的发生率低，但可出现在治疗过程中的任何时候，需要我们密切监测肺CT。在使用布加替尼治疗的2个研究中，肺部并发症的发生率为6%～7%。高血压也是使用布加替尼后发生的最常见的并发症[6-7]。该患者一线治疗选择口服布加替尼，肺癌原发病灶达到完全缓解，脑部转移瘤控制稳定范围。

尼达尼布属于多靶点、小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性与血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体以及血管内皮生长因子受体相结合，阻断细胞内信号的传导，从而达到抗肺纤维化的作用[8]。我国特发性肺纤维化专家共识中，推荐尼达尼布用于抗纤维化的药物治疗[3]。一项Meta分析结果显示，与安慰剂组相比，提示在1年的试验期内，口服尼达尼布对IPF患者肺功能的下降具有显著的延缓作用，尼达尼布有可能延缓症状和活动相关生活质量的下降，降低急性加重风险，且耐受良好，最常见不良反应为胃肠道症状，通常为轻到中度，并且可逆，不会引起严重的后遗症[9]。部分非特发性肺间质纤维化患者肺功能持续下降、生活质量恶化和早期死亡率升高，尼达尼布作为抗纤维化药物治疗也应该被考虑应用[10]。

体外实验数据表明，尼达尼布可抑制肺纤维化起始和进展中的多个步骤，包括促炎和促纤维化介质的释放、纤维细胞和成纤维细胞的迁移和分化以及抑制细胞外基质的沉积[11]。尼达尼布也能抑制内皮细胞，周细胞及平滑肌细胞等肺血管细胞的增殖[12]。以肺间质纤维化为特征的动物模型，如特发性肺纤维化、系统性硬化及类风湿关节炎肺受累、过敏性肺炎和矽肺的研究表明，尼达尼布具有抗纤维化的作用，而不考虑其触发因素[13]。目前，治疗具有进行性表型的肺间质纤维化的目标是减缓肺功能的下降。然而尼达尼布是一种已获批准的特发性肺纤维治疗药物，最近研究证实其可降低系统性硬化所致肺间质纤维化患者的肺功能，改善肺间质纤维化，但是对于其他类型的进行性肺间质纤维化患者的治疗很大程度上是基于免疫抑制[10]。尼达尼布在特发性肺纤维化治疗中的效果是得到认可的，且在进行性肺间质纤维化的治疗中也已经有大量临床研究在进行，但是在何时启用抗纤维化药物治疗方面仍需要临床医生谨慎处理，把握最佳时机[14]。

综上所述，本例患者在口服布加替尼治疗1年后，出现靶向药所致的间质性肺炎，激素治疗后间质性肺炎未见吸收，且逐渐进展；为了同时治疗肺癌和肺间质纤维化，给予口服布加替尼联合尼达尼布，在口服3个月后随诊肺CT，肺间质性纤维化明显好转，且脑转移瘤稳定。虽然本文中报道的个案属于少见病例，但本病例提示，肺癌靶向药物治疗期间如果出现药物相关的肺间质纤维化，可以考虑使用尼达尼布联合靶向药物一起治疗。