肥胖与静脉血栓栓塞症的研究进展

陈思旭 邓毅书

作者单位：650000 云南 昆明，云南大学附属医院呼吸与危重症医学科

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)两种疾病的统称，两种疾病直接相互关联，是同一疾病的两个不同阶段的两种临床表现[1]。近年来，我国的VTE发病率呈逐年上升的趋势，VTE的诊断例数较20年前增长了10至30倍[2]。肥胖是VTE的继发性危险因素之一，同时肥胖还与VTE的治疗、预后等相关。2019年我国成年人肥胖比例约16.4%，成年人肥胖比例逐年增加[3]。故在VTE的预防、诊断、治疗过程中肥胖都是必须考虑的因素。本文将就肥胖与静脉血栓栓塞症之间的关系作一综述。

肥胖与VTE的发病

肥胖作为VTE的危险因素，通过静脉血液瘀滞、静脉系统内皮损伤、血液高凝状态三方面增加VTE的发病风险。肥胖者的慢性腹内压(intra-abdominal pressure)增高和股总静脉血流速下降，增加了静脉回流受限的风险，从而增加了VTE的患病风险[4]。 正常的血管内皮细胞可通过血栓调节蛋白(Thrombomodulin，TM)和组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)来实现抗凝血的特性，并可产生组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator，t-PA)激活纤溶系统[4]。同时正常血管内皮细胞可通过与二磷酸腺苷酶CD39和CD73的表面接触及前列环素(prostacyclin，PGI2)和一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成和释放的调节，达到抗血小板特性[5]。失调的脂肪细胞可诱发炎症细胞的聚集及促进分泌炎症因子和脂肪因子，并维持这种慢性低度炎症反应，对血管内皮细胞造成损伤。与此同时肥胖的病人的血管内皮细胞的抗氧化反应会相应下降，导致血管内皮细胞的进一步受损[6]。De Pergola等研究表明，血小板活化标志物会在肥胖人群中增加，这反映了体内血小板和内皮细胞的持续活化，使得肥胖者处于血液高凝状态[7]。血小板源性微颗粒(platelet-derived microparticles，pDMP)是由剪切应力或激动剂激活的血小板释放的直径小于0.1 μm的小膜囊。因此，pDMP被认为是血小板活化的指标。目前pDMP已被证明发挥促炎症和促血栓作用，可能促进血管粥样硬化及血栓反应的进展[8]。研究报道，与年龄匹配的非肥胖人群相比，肥胖人群的循环pDMP水平升高，与BMI、腰围和脂肪组织质量呈正相关，反映了相较于非肥胖人群，肥胖人群处于血小板激活状态[9]。在Tsai等的一项血栓栓塞病因学纵向调查研究中，肥胖个体(BMI=30～35 kg/m2)的静脉血栓栓塞发病率为2.01 / 1000人年，而BM非肥胖的人群的静脉血栓栓塞发生率为0.83/1000人年[10]。Abdollahi等的血栓与止血研究显示在BMI>30 kg/m2的人群中，其VTE的发病风险是BMI正常者的2倍[11]。Paul等的研究报告表示肥胖人群中DVT的相对危险度为2.5,PE的相对危险度为2.21[12]。相关研究表明肥胖对40岁以下人群的VTE发病风险影响最大，其相对危险度为5.19[13]。在西班牙人群中，Vayá等人2011年的研究发现平均年龄为44岁的患有代谢综合征的个体增加了静脉血栓栓塞的风险[14]。2019年Movahed等人的一项回顾性队列研究显示，肥胖人群的PE病人住院率高于非肥胖人群的PE病人住院率，肥胖的流行率与PE患者的住院率成正相关[15]。肥胖人群的首次VTE的发病风险是正常人群的2～3倍，体重指数(BMI)每增加10 kg/m2，静脉血栓栓塞复发的风险增加24%[16]。

综上所述，肥胖对VTE的发病的影响是多方面的。肥胖者会因为组织的挤压影响静脉回流。最新研究显示脂肪组织可产生持续性的慢性炎症，并进一步破坏血管内皮细胞。相关实验证明，相较于非肥胖者，肥胖者血液中的血小板评价指标——pDMP水平会更高，这表明肥胖者的血液处于一个高凝状态。与此同时，目前的各项的流行病学调查显示肥胖会增加VTE的发病风险。这些研究结果在VTE发病的机制及流行病学等方面均支持肥胖作为VTE的危险因素。

肥胖与VTE的治疗

在VTE的治疗过程中，患者的体重影响着抗凝药物的种类和剂量选择。同时肥胖也影响着抗凝药物的逆转。

一、肥胖与VTE的抗凝治疗

在过去的10年中，直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulants,DOCAs)在我国VTE病人抗凝药物中处方占比逐年上升[17-18]。目前CHEST的静脉栓塞治疗指南、ASH的静脉血栓栓塞管理指南、中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南，建议首选DOACs作为VTE的首选抗凝药物[19-21]。但肥胖患者目前是否适合首选DOACs作为VTE抗凝药物，目前仍无大规模的临床试验，在多个推荐使用DOACs的关键临床研究中，均未纳入大量肥胖者。2016年国际血栓和止血学会发布的指南，不建议在病态肥胖患者中使用DOACs抗凝治疗[22]。肥胖患者的高人体脂肪比和相较于正常人更大的内脏器官，导致肥胖患者使用DOACs会导致表观分布容积(Vd)和清除率的不同于正常人[23]。肥胖患者肾脏体积的增加会导致DOACs清除率的增加，而体脂的增加会增加药物的Vd，两者的作用下，可能会导致DOACs的药效降低，可能增加复发性VTE的发病率。为了保持药效增加DOACs使用剂量可能会导致出血性并发症等相关副作用的风险增加[24]。但上述均为理论推测，相当数量的独立临床研究结果却显示DOACs在肥胖患者中的不良事件的发生率与传统抗凝药物相似。2019年Kushnir等的一项回顾性队列研究纳入了366名病态肥胖(BMI≥40 kg/m2)的VTE患者，研究结果示阿哌沙班、利伐沙班和华法林组的复发性VTE发生率相似，分别为：2.1%、2.0%、1.2%，P值=0.74，大出血发生率也相似，分别为：2.1%、1.3%、2.4%，P值=0.77[25]。Coons等的另一项回顾性队列研究纳入了632名体重大于100 kg并小于300 kg的VTE患者，结果显示DOACs组和华法林组的复发性VTE发生率，分别为6.3%、6.4%，P值=0.93，无显著差异，出血性并发症发生率分别为1.7%、1.2%，P值=0.31，无显著差异[26]。Spyropoulos等的临床研究纳入2890名病态肥胖的VTE患者，结果显示利伐沙班组和华法林组VTE复发与出血风险相似，利伐沙班组的平均总医疗费用每人每年比华法林组低2,829美元[27]。对于肥胖病人抗凝治疗高剂量与标准剂量之间的有效性和安全性的差异，目前的研究中并没有给出统一的意见[28-29]。

二、肥胖与VTE的溶栓治疗

高危性PE具有极高的死亡风险，全身性溶栓被广泛认为是无禁忌症患者的一线治疗[30]。因为体重对剂量调整的疗效和随着药物剂量增加而导致的出血性并发症的不确定性，是肥胖患者溶栓治疗过程中的一项挑战[31]。2020年Samaranayake等在澳大利亚昆士兰三家医院进行了一项多中心病例对照研究，该研究纳入了15名体重>120 kg或BMI>40 kg/m2接受溶栓治疗的病人(病态肥胖组)，及15名非肥胖接受溶栓治疗的病人(对照组)。 实验结果显示30天内病死率，病态肥胖组为13.3%、对照组6.7%；主要或临床相关出血率，病态肥胖组为13.3%,对照组为26.7%；病态肥胖组的平均住院时间高于对照组(中位数分别为11天和7天)；12个月内的全因死亡率相似，病态肥胖组为20%，对照组为13.3%[32]。实验结论表示与非肥胖患者相比，常规剂量的溶栓在病态肥胖患者中似乎有相似的疗效和出血率，但因为实验样本量少，得出的结论并无强说服力[32]。

三、肥胖与华法林的抗凝逆转

华法林广泛的用于临床抗凝治疗，是目前国内目前临床最常用的抗凝药物，是VTE抗凝治疗中最具有代表性的药物[17]。华法林的抗凝过程中，出血性并发症，时有发生，可选择维生素K、人凝血酶原复合物(PCC)和新鲜冰冻血浆(FFP)进行抗凝逆转。维生素K是脂溶性的，这一特性使得维生素K容易分布到人体组织中。但Shea等通过实验研究提出维生素K的人体分布可以被脂肪组织阻碍，从而导致体内含脂肪高的人其维生素K的血药浓度比正常人群低。除用药途径、剂量和基线INR外，肥胖可能影响维生素K对华法林抗凝逆转[33]。但同时也存在不同的看法，Whitworth等的一项单中心回顾性队列研究，对84名使用维生素K逆转华法林的肥胖患者(BMI≥30 kg/m2)和131名使用维生素K逆转华法林的非肥胖患者。在维生素K给药后72小时内，70%和69%的肥胖组和非肥胖组分别实现了华法林完全或部分逆转(P 值=0.904)，研究结果表明，肥胖与使用维生素K后72小时内华法林逆转的可能性降低无显著相关[34]。PCC目前已被多个指南推荐为有效的华法林抗凝逆转剂，特别是在华法林诱发的颅内出血的抗凝逆转中[35]。在McKinney等的回顾性队列研究中显示，肥胖与INR逆转率显著降低相关，在接受PCC治疗的肥胖患者中4小时内INR达到1.4或以下的比例，明显低于非肥胖患者[36]。上述实验研究表明在肥胖患者中抗凝逆转可能相较于非肥胖患者会面临更多的挑战。

目前各个实验研究表明，肥胖与VTE患者的抗凝、溶栓、抗凝逆转等均相关。临床上的各大指南在对于肥胖VTE患者是否可首选DOACs抗凝，均未给出明确的指导意见。同时目前部分专家认为肥胖VTE患者的抗凝治疗因Vd和清除率与正常人不同需增加抗凝药物剂量，从而导致出血风险的增加，但目前的回顾性研究中肥胖VTE患者与非肥胖VTE患者抗凝后的并发症的发生率相似。在VTE患者的溶栓治疗中，肥胖者与非肥胖者的疗效与出血风险相似，但支持该观点的临床试验所纳入的患者数量少，并不具有强说服性。在肥胖VTE患者的抗凝逆转中，目前的试验表明肥胖者的疗效会差于非肥胖者，可能在肥胖VTE患者的抗凝逆转中需调整药物剂量。

肥胖与VTE的病死率

肥胖与VTE的发病率虽然呈正相关，但肥胖与VTE的病死率之间的关系却存在争议。目前部分专家认为与冠状动脉疾病、慢性心力衰竭、终末期肾脏疾病、慢性阻塞性肺疾病等疾病一样，在VTE的疾病进展过程中也存在“肥胖悖论”，即肥胖对已确诊VTE的患者存在未知的保护机制，而导致肥胖患者的死亡率及大出血、复发性VTE的低于非肥胖患者[37]。2020年Giorgi-Pierfranceschi等的一项回顾性队列研究中观察到病态肥胖患者相较于正常体重患者有相当的生存优势。该研究共纳入病态肥胖患者1642名，正常体重患者14848。其中，其中病态肥胖组患有癌症的患者245人，正常体重组1397人。在癌症患者中，44例(18.0%)病态肥胖患者和1377例(32.8%)非肥胖组患者在抗凝期间死亡。在没有癌症的人中，病态肥胖组44人(3.1%)死亡，非肥胖组601人(5.6%)死亡。与正常体重患者相比，病态肥胖患者抗凝期间的死亡风险大约低三分之一[38]。Keller等的研究纳入了345,831名VTE住院患者，其中51226名患者在住院期间死亡,肥胖患者的死亡率为10.9%，正常体重患者死亡率为15.2%，肥胖患者住院期间死亡率比正常体重患者低三分之一[39]，结果与Giorgi-Pierfranceschi等的研究结果一致。乔力松等对2009年至2017年北京医院收治的372名VTE患者的回顾性队列研究中也显示正常体重的患者病死率也明显高于超重及肥胖患者[40]。关于“肥胖悖论”的产生的机制，Chowdhury等曾提出病理生理学假设，认为肥胖患者的右心室质量和右心室体积均大于非肥胖患者，这些右心室的变化使肥胖患者相较于非肥胖者能更好的应对右心室后负荷的急性增加。且左心室肥大是肥胖患者的另一常见症状，左室体积增大和间隔肥大，对间隔弯曲和随后的阻塞性休克有保护作用[37]。

虽然上述研究均支持“肥胖悖论”，认为VTE患者中肥胖者的死亡率低于正常体重者，但是均为回顾性队列研究，存在一些局限性。其中肥胖对于VTE存在的具体的保护机制目前的研究并不完善，甚至有部分专家对“肥胖悖论”的存在持反对意见。

小 结

肥胖与VTE的发病、治疗、预后之间有着紧密的联系。作为VTE发病的继发性危险因素，与发病风险呈正相关性。但肥胖对于VTE的发病机制是多方面的，故仍有待进一步研究，肥胖是否作为VTE的独立危险因素也需进一步的临床试验的验证，应进行针对中国人群的大规模的流行病学调查。

在肥胖患者中抗凝药物的高剂量和标准剂量的安全性和有效性的比较，目前仍缺乏大规模的临床试验。DOCAs在多个指南虽被建议应谨慎用于肥胖患者，但是近年来越来越多研究结果表明DOCAs的有效性和安全性与传统口服抗凝药无显著差异，这一建议目前也存在着诸多争议。未来的相关研究中，应尽量把肥胖患者作为实验亚组，并增加实验对象数量，以便对肥胖者与非肥胖者的用药剂量给予明确的指导。

VTE的“肥胖悖论”虽然被国内外多个研究验证存在，但均存在一定的缺陷，例如选择偏倚等，对于肥胖悖论的机制研究尚缺乏。VTE的“肥胖悖论”的存在与否仍需更多的临床研究验证以进一步明确。希望未来的研究能够探索肥胖人群与非肥胖人群的左右心室的相互作用，以帮助解释这一所谓的“肥胖悖论”。