单孔胸腔镜手术在局部晚期非小细胞肺癌新辅助免疫治疗后的可行性研究

张广智 孙云刚 张强 王朝 邵丰

肺癌仍然是全球癌症发病率和癌症死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有病例数的80%～85%，其中超过20%被诊断为局部晚期肺癌[1]。局部晚期NSCLC通常已伴有纵隔淋巴结(N2)转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构(T4)，而现有检查方法未发现远处转移。存在同侧纵隔淋巴结(N2)阳性局部晚期NSCLC具有一定的肿瘤异质性，仅行手术治疗通常预后不佳，因此，对于这部分患者需要多模式治疗，现已达成普遍共识[2]。越来越多的指南推荐对局部晚期NSCLC患者进行术前新辅助治疗+手术的治疗模式，以使患者获益最大化[3]。Forde等[4]首次报道了免疫治疗在局部晚期NSCLC术前新辅助治疗中的有效性。随后，单药免疫、免疫联合靶向治疗和免疫联合化疗等新辅助治疗方案相继被提出，并已开展相关临床研究。初步研究[5]发现局部晚期NSCLC患者新辅助免疫后可显著提高外科手术完全切除率(R0)和长期生存率。

电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)从20世纪90年代开始用于治疗早期NSCLC。经过微创技术的不断发展，2004年Rocco等[6]提出单孔胸腔镜手术概念并应用于肺楔形手术，随后Gonzalez团队在全球率先推广一系列单孔胸腔镜手术技术。目前单孔胸腔镜手术在早期NSCLC治疗中的安全性和可行性已经得到肯定，现已在国内外广泛开展，被视为早期NSCLC的标准治疗方法之一。随着微创技术及设备的发展，经验丰富的胸外科医生逐渐开始尝试对局部晚期NSCLC新辅助免疫后的患者，施行单孔胸腔镜手术。然而，局部晚期NSCLC新辅助免疫后可能会引起肺组织弥漫性纤维化、胸腔严重粘连、肺门淋巴结融合、胸部组织水肿或结构间隙不足等[5，7-9]，使得病变情况更为复杂，实施单孔胸腔镜手术是否安全可行，较传统开放手术是否具有优势，仍存在较大争议。本研究中，我们回顾性分析2019年12月至 2021年11月期间在南京市胸科医院和徐州市铜山区中医院胸外科接受新辅助免疫治疗后行肺癌根治手术的32例局部晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，分组进行单孔胸腔镜手术与开放手术的对比研究，评估单孔胸腔镜手术在接受新辅助免疫治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者中的可行性和安全性，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

本研究回顾性分析了从2019年12月至 2021年11月接受2～4个周期新辅助免疫治疗联合化疗后在南京市胸科医院和徐州市铜山区中医院胸外科行手术切除的32例局部晚期NSCLC患者的临床资料。纳入标准如下：(1)确诊为NSCLC，根据第八版分期，临床分期为局部晚期IIIA～IIIB期；(2)术前经2名胸外科副高级别以上医师评估影像学资料，确认新辅助免疫治疗后病变可完整切除；(3)心肺功能检查可耐受手术切除；(4)术前与患者沟通手术风险和益处后，获得知情同意。排除标准为：(1)肿瘤有远处转移；(2)新辅助免疫治疗后疾病有进展；(3)心肺功能不能耐受手术或有手术禁忌证。本研究经南京市胸科医院和徐州市铜山区中医院伦理委员会批准(批准号：2021-YL013-02)。

二、 新辅助治疗方案

术前新辅助治疗方案均采用免疫治疗联合含铂双药化疗。化疗方案参考晚期NSCLC一线方案，腺癌选择培美曲塞(500 mg/m2, d1)+顺铂(75 mg/m2, d1)或奈达铂(75 mg/m2, d1)；鳞癌选择紫杉醇脂质体(175 mg/m2, d1)/多西他赛(75 mg/m2, d1)+奈达铂(75 mg/m2, d1)。免疫药物均为PD-1抑制剂，包括替雷利珠单抗、帕博丽珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗等。所有患者的术前新辅助治疗均在内科完成，新辅助治疗以21天为1个周期计算，每2个周期进行肿瘤疗效评估。

三、术前再评估

对拟行手术的所有患者术前均进行标准分期检查，包括术前头颅MRI、胸部增强CT、PET-CT、支气管镜、支气管超声或纵隔镜行纵隔淋巴结活检等。并由1名副主任医师以上的影像科医师评估新辅助治疗病灶缓解程度，由2名胸外科副高级别以上医师确认新辅助治疗后病变可完整切除。

四、手术方法

单孔胸腔镜手术组：所有患者经全麻双腔气管插管，健侧单肺通气，侧卧位，单孔胸腔镜手术切口取在腋前线第4或第5肋间，长度约3 cm。肺切除的范围根据肿瘤的大小和位置决定，包括肺叶切除术、双肺叶切除术、袖状肺叶切除术(气管)、双袖状肺叶切除术(气管+肺动脉)和全肺切除术。按照指南规范进行系统性淋巴结清扫，右侧清扫2、3、4、7、8、9、10+剔除肺内淋巴结(11～14组)，左侧清扫4、5、6、7、8、9、10+剔除肺内淋巴结(11～14组)，操作过程中注意保护膈神经、迷走神经和喉返神经，必要时对胸导管进行术中处理。术毕放置胸腔引流管1～2根，术后胸片提示肺部复张满意、引流瓶无气体溢出及引流量低于200 mL/24h予以拔除胸管。开放手术组：开放切口常规取在第5肋间后外侧，长度约15～20 cm，切除范围与手术后处理同单孔胸腔镜组一致。放或胸腔镜手术的实施根据主刀医师评估术前影像学资料判断手术难易程度及术中具体情况来决定的，所有手术操作均由同一手术主刀医师(邵丰)完成，术中无技能原因的时间耗费。

五、观察指标

记录两组患者的临床资料，围手术期数据包括手术切除范围、手术时间、术中失血量、单孔胸腔镜中转开胸的原因、术后拔管时间、术后住院时间和术后并发症等手术相关细节。术后并发症主要包括术后持续漏气(>7 d)、肺部感染和心律失常等。术后病理结果包括淋巴结清扫的数目、手术R0切除率、术后病理分期和病理缓解率等。在本研究中，患者的病理分期均是依据第8版的TNM分期。

六、统计学分析

结 果

一、两组患者基本临床资料

根据纳入与排除标准，应用术前新辅助免疫治疗的局部晚期ⅢA～ⅢB期NSCLC患者共32例。男21 例，女11 例；年龄32～74 岁；腺癌8 例，鳞癌24 例，右上肺11 例，右中肺1例，右下肺4例，左上肺13例，左下肺3例，两组患者的年龄、性别、吸烟史、肺功能、肿瘤部位、病理类型、临床分期差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。详细资料(见表1)。

表1 两组基本临床资料比较

二、两组患者的围手术结果

在最初接受单孔胸腔镜手术的22例患者中，有4例被中转为开放手术。有3例因肺门淋巴结致密粘连，难以解剖血管，而中转开放手术，有1例左上肺袖状手术解剖肺门淋巴结致密粘连过程中发生A1+2c支动脉出血后予以中转，未致严重不良后果。最终通过单孔胸腔镜手术完成18例，开放手术完成14例。两组围手术期均两组围手术期结果总结在(表2)中，包括手术时间、术中出血量、术后拔管时间、术后住院时间、术后并发症等。

表2 两组患者的围手术结果

单孔胸腔镜手术完成肺叶切除术12，叶切除术1例，袖状肺切除术(气管) 3例，双袖状肺叶切除术(气管+肺动脉) 1例，左全肺切除术1例。开放手术完成肺叶切除术4例，叶切除术1例，袖状肺切除术(气管) 5例，双袖状肺叶切除术(气管+肺动脉) 2例，左全肺切除术2例。与开放手术组相比，单孔胸腔镜组术中出血量更少[(116.11±70.72) mLvs(211.43±113.53) mL,P<0.01], 手术时间更短[(156.94±49.5)minvs(191.79±41.49)min,P=0.043]，术后出院时间更快[(7.61±1.95)dvs(10.43±1.45)d,P<0.01]。两组术后拔管时间、术后并发症发生率均无统计学差异(P均>0.05)，且均无死亡病例或再入院事件，所有患者均顺利出院。

三、两组患者的术后病理结果

32例患者术后病理均达到了R0切除；两组患者淋巴结清扫数目差异无统计学意义(P>0.05)；有30例出现术后病理降期，其中单孔胸腔镜组有17例，开放组有13例。有2例完全病理缓解，其中单孔胸腔镜组有1例，开放组有1例(见表3)。

表3 两组患者的术后病理结果

讨 论

局部晚期NSCLC的手术治疗是一个复杂而有争议的问题。一般情况下，这部分患者可选择开胸进行全肺切除术，以达到R0切除来获取较长时间生存，但手术切除范围过大，会严重损失肺功能，导致后期生活质量差；或为提高后期生活质量，进行R1/R2切除，但会残留肿瘤，术后很快出现复发和转移，影响远期的预后。显而易见，胸外科医生在局部晚期NSCLC的手术策略上面临着一个两难的境地。近年来，随着新辅助治疗的崛起，越来越多的指南推荐对局部晚期NSCLC患者进行术前新辅助治疗+手术的治疗模式。

目前免疫检查点抑制剂在晚期不可切除的NSCLC中疗效显著[10]，鼓舞着学者探索免疫治疗在可切除的局部晚期NSCLC中的效果。研究显示，术前新辅助免疫治疗，可以根除循环肿瘤细胞和肿瘤微转移，减少术后复发和转移，使患者存活更长时间[11-12]，同时可以改善术后抗肿瘤反应和免疫记忆的早期应答，从而产生长期的免疫保护作用[13]。因此，新辅助免疫治疗应用于可切除的局部晚期NSCLC有一定合理性。此外，目前多项II期临床研究[14-15]也表明新辅助免疫治疗可缩小肿瘤，降低分期，提高手术切除率。随着微创技术及设备的发展，经验丰富的胸外科医生逐渐开始尝试对局部晚期NSCLC新辅助免疫后的患者施行单孔胸腔镜手术。然而，局部晚期NSCLC新辅助免疫后可能会引起肺门结构的炎症改变、淋巴结包绕血管分离间隙不足、血管脆性增加、胸部组织水肿及纤维化等反应，增加了手术切除难度，使得病变情况更为复杂，实施单孔胸腔镜手术是否安全可行，较传统开放手术是否具有优势，目前尚存在争议。

本研究中，单孔胸腔镜组的手术时间、术后胸管放置时间和术后住院时间对比，开放组均存在较大优势，而且单孔胸腔镜组在术中出血量及术后并发症发生率亦不劣于开放组，提示局部晚期非小细胞肺癌新辅助免疫治疗后行单孔胸腔镜肺切除是安全、可行的。4例患者单孔胸腔镜中转为开放手术，中转率为18.2%(4/22)。有3例因肺门淋巴结致密粘连，难以解剖肺动脉血管鞘而中转开放手术，有1例左上肺袖状手术，解剖肺门淋巴结致密粘连过程中发生A1+2c支动脉出血，随即予以纱布压迫出血点后予以中转，游离出左肺动脉主干，予以阻断循环后，剪除少许肿瘤侵犯的动脉侧壁，并用无损伤线连续缝合肺动脉血管成形，最终出血量控制在350 mL，未致严重不良后果。关于单孔胸腔镜的中转率目前鲜有报道，本研究的单孔胸腔镜中转率与其他研究报道的多孔胸腔镜中转率结果相似。据报道，未行术前新辅助免疫治疗的局部晚期NSCLC患者发生意外多孔胸腔镜中转开放的比例约为2.5%至23.0%[16]。在一项之前的研究中，15.9%的胸腔镜手术患者中转开放，中转原因包括严重的纤维钙化淋巴结和不可控的肺动脉出血。在另一项研究中，患者接受新辅助免疫治疗后，多孔胸腔镜手术的中转率为12.5%[17]。由此可见，局部晚期NSCLC患者新辅助免疫治疗后多伴有肺门叶间裂纤维钙化淋巴结(N1淋巴结)，这些N1淋巴结往往包绕粘连肺内支气管血管，分离极为困难，这是行单孔胸腔镜手术的难点，也是导致术中不可控的肺动脉出血及中转开胸的主要原因。本研究中，开放组手术进行了较多病例的更为复杂的肺手术切除(包括肺气管袖式切除，肺血管袖式吻合肺血管成形，肺气管、血管双袖式切除等)，因此开放组手术时间明显延长。

本研究的32例局部晚期NSCLC患者，在新辅助免疫治疗前单纯手术切除难度大、风险高，且不能排除肺叶切除术或袖状肺叶切除术后而没有肿瘤残留的风险。进行新辅助免疫治疗后，R0切除率达到100%(32/32)。13例(40.6%)采取扩大切除术避免了全肺切除，其中2例进行了右肺中下叶切除术，8例进行了袖状肺切除术，另外3例进行了双袖状肺叶切除术。只有3例(9.38%)患者接受了左全肺切除术，这与之前的研究数据相比要低得多[9]。这也证明新辅助免疫治疗可以提高局部晚期NSCLC患者的R0切除率，减少手术切除肺组织范围，最大程度保留患者的肺功能，保证患者后期的生活质量[5,11,18]。但新辅助免疫治疗会导致组织脆性增加、组织愈合延迟和肺组织纤维化改变，理论上应增加术后并发症的风险。有报道显示[19]新辅助免疫治疗后手术相关术后并发症发生率为52%(13/25)，其中长时间漏气28%(7/25)、心律失常4%(1/25)和肺部感染2%(5/25)，与该研究结果类似，本研究的新辅助免疫治疗后手术患者队列中没有术后死亡案例，无手术相关重大并发症，术后并发症为术后长时间漏气，发生率为12.5%(4/32)、房颤9.38%(3/32)、肺部感染6.25%(2/32)和胸腔积液3.13%(1/32)。然而，本研究的结果显示，不同的手术入路(单孔胸腔镜vs开放)在并发症发生率上没有统计学差异。

新辅助免疫治疗的药物不良反应也是需要值得关注的问题，严重的免疫药物毒性反应可能会引起患者心肺功能受损、体力下降、手术不耐受等，导致手术延期，甚至丧失手术机会[20]。NADIM研究[21]中，接受术前新辅助免疫治疗的患者均及时接受了手术切除，未因局部晚期NSCLC疾病进展或免疫药物毒性反应而提前退出手术队列研究。本研究与NADIM研究结果相似，新辅助免疫用药未导致手术延迟或错失手术机会。而NEOSTAR研究报道[22]，术前新辅助免疫药物毒性反应导致22%的患者手术延期。因此，术前新辅助免疫治疗有可能导致手术延期或彻底丧失手术机会，选择入组人群时应充分考虑利弊并与患者及家属做好沟通。

综上所述，虽为小样本的临床研究，本研究初步结果显示，单孔胸腔镜下完成局部晚期非小细胞肺癌新辅助免疫治疗后肺切除，是胸部微创技术的重要突破和有益探索，选择合适的病例且熟练掌握单孔胸腔镜技术的前提下是安全、可行的。但本研究随访时间尚短，未能进一步分析局部晚期NSCLC新辅助治疗后手术切除的远期预后。此外，本研究入组病例数较少，对于术前新辅助治疗的最佳周期未能进一步研究证实。我们将在后续的临床研究中进一步完善，也期待更多的单位能够开展更大规模的前瞻性临床研究来探讨这些问题。