IgG4相关性疾病伴或不伴肺部受累的临床特征的比较

翟丽颖 于文成

IgG4相关性疾病是一种全身性纤维炎症性疾病，已被认为几乎涉及体内任何器官。典型的组织病理学特征包括致密的淋巴浆细胞浸润、纤维化(通常呈席纹状)和闭塞性静脉炎。IgG4相关性肺病(IgG4-related lung disease，IgG4-RLD)在2004年首次报道[1]。其表现形式多种多样，可累及肺实质、气道、胸膜、纵隔和血管。IgG4-RLD的诊断需要将临床、实验室、影像学和组织病理学特征相结合。治疗包括全身性糖皮质激素、保留糖皮质激素的免疫抑制药物和B细胞耗竭疗法。

近些年来，随着大家对IgG4-RD的认识增加，越来越多的临床研究关注这一焦点，但很少有研究关注IgG4-RD伴或不伴肺部受累的区别。因此，我们回顾性的分析了2014年-2020年在青岛大学附属医院住院的经病理证实的64例IgG4-RD患者的临床资料。以是否伴有肺部受累分组对两组患者的临床特征进行了比较并对伴肺部受累患者的胸部CT表现进行分析，以期对肺部受累在IgG4-RD中的意义有更进一步的理解。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2014年-2020年在青岛大学附属医院收治的经病理证实的IgG4-RD患者64例。IgG4-RD诊断符合2011年诊断标准[2]：①单一或多个器官特征性弥漫或局灶性增大或肿块；②血清IgG4水平增高(≥135 mg/dl)；③组织病理学检查示大量淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化，IgG4阳性浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞>40%，IgG4阳性浆细胞>10/高倍镜视野。确诊：①+②+③；很可能诊断：①+③；可能诊断：①+②。纳入标准：(1)经病理证实的符合诊断的IgG4-RD患者。(2)需有可供评估的胸部CT扫描。排除标准：(1)排除合并其他肺部疾病的患者：包括肺癌、肺部感染以及间质性肺病等。(2)排除可引起模拟IgG4-RD肺部受累的其他疾病(例如干燥综合征等)。(3)胸部CT扫描缺失或无法复查的患者。

二、研究方法

回顾性分析患者的临床资料，包括：①人口统计学特征：年龄、性别、住院科室、时间及次数。②器官受累情况。③病史：现病史、既往史和个人史等。④实验室检查：外周血常规、肝功能、肾功能、电解质、血脂分析、肿瘤标志物、血气分析、IgG4、免疫球蛋白亚类，补体C3、补体C4、风湿四项(CRP、ESR、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体)以及ANA、ENA、ANCA等免疫相关抗体谱。⑤影像学检查：超声、CT、MRI、PET-CT。⑥病理结果。⑦治疗方案及预后。

三、统计分析

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。患者临床资料、血清学检查结果采用描述性统计分析，连续性资料若符合正态分布以平均值±标准差表示，若不符合正态分布，以中位数(下四分位数，上四分位数)表示。两组间数据比较根据是否符合正态分布采用t检验或非参数检验。计数资料统计描述采用率、构成比、相对比表示，计数资料组间比较采用χ2检验或者确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、64例IgG4-RD患者的临床特征

本研究共纳入64例患者，其中男53例(82.8%)，女11例(17.2%)，年龄为57.67±11.28岁，住院时间为11.5(8,16.75)天，受累器官中位数为3个。从发病到诊断的中位时间为3.5个月。临床病理类型中，增殖型58例(90.6%)，纤维化型3例(4.7%)，混合型3例(4.7%)。受累器官最多者为淋巴结(48，75.0%)，其次为肺(32,50%)，鼻窦(30，46.9%)，下颌下腺(25,39.1%)，胰腺(18,28.1%)，腮腺(12，18.8%)，泪腺(9，14.1%)，肾(9,14.1%)，眼眶(8,12.5%)，胆囊胆管(7，10.9%)，腹膜后纤维化(7，10.9%)等。而发病器官最多者为下颌下腺(18，28.1%),其次为胰腺(14，21.9%)，腮腺(5，7.8%)，肾(5，7.8%)，淋巴结(4，6.3%)，腹膜后纤维化(3，4.7%)，肺(3，4.7%)等。首次住院科室为风湿免疫科以外科室的患者占75%。既往有高血压病史者10例(15.6%)，糖尿病病史者9例(14.1%)，冠心病病史者4例(6.3%)，哮喘病史者4例(6.3%)。有吸烟史者27例(42.2%)，有饮酒史者16例(25%)。平均中性粒细胞百分率为57.62%±11.88%，平均淋巴细胞百分率29.69%±9.39%。平均白蛋白为35.9±6.48 g/L，平均球蛋白为35.07±10.65 g/L，白球比为1.13±0.38。中位IgG4为3.65(3.33,7.18)g/L，中位IgG为17.05(13.10,23.28)g/L。49例行血沉检查患者中增快者32例(65.3%)。47例行抗核抗体检测患者中阳性者25例(53.2%)。47例行肿瘤标志物检查的患者中19例出现异常(40.4%)。32例行补体检查者中19例出现补体C3降低(59.4%)，补体C4降低者5例(15.6%)。如表1、2所示。

表1 64例IgG4相关性疾病患者的临床特征

表2 64例IgG4相关性疾病患者的血清学特征

二、64例IgG4相关性疾病患者伴或不伴肺部受累的临床特征的比较

在64例患者中，伴有肺部受累者32例，我们以是否肺部受累将64例患者分为两组。两组间在男女比例，年龄，住院时间，发病到诊断时间以及复发情况等方面无显著差异。并且肺部受累组的吸烟者并不显著多于无肺部受累组。然而，我们发现肺部受累组的中位受累器官个数多于无肺部受累组(4vs.2，P=0.001)。此外，我们还发现肺部受累组比无肺部受累组更容易累及鼻窦(62.5%vs. 31.3%,P=0.012)和眼眶(21.9%vs. 3.1%,P=0.023)(见表3)。

表3 64例IgG4相关性疾病患者伴或不伴肺部受累的临床特征的比较

三、64例IgG4相关性疾病患者伴或不伴肺部受累的血清学特征的比较

在血清学检查方面，我们发现肺部受累组的中性粒细胞百分率(54.18±12.72vs. 61.06±10.04，P=0.019)以及白蛋白水平(34.30±6.43vs. 37.55±6.20，P=0.045)低于无肺部受累组,而淋巴细胞百分率(32.30±9.60vs. 27.09±8.55,P=0.026),球蛋白水平(37.68±12.31vs.32.37±7.93,P=0.047)以及中位血清胃泌素释放肽前体水平(36.61vs.30.04,P=0.010)则高于无肺部受累组。此外，我们还发现肺部受累组的中位IgG4水平(3.71vs.3.61，P=0.024)以及中位IgG水平(21.90vs.13.85,P=0.041)显著高于无肺部受累组。然而，我们并未发现两组患者在LDH，IgA,IgE,补体降低者比例，血沉增快者比例以及血气分析方面有显著差异(见表4)。

表4 64例IgG4相关性疾病患者伴或不伴肺部受累的血清学特征的比较

四、32例IgG4相关性疾病伴肺部受累患者的症状及影像学特征

32例患者中出现咳嗽咳痰者3例(9.4%)，胸闷憋气者3例(9.4%)，发热者2例(6.3%),消瘦者1例(3.1%)，未出现咯血及胸痛患者。在胸部CT检查中，肺实质病变者21例(65.6%)，其中出现网状阴影12例(37.5%),蜂窝2例(6.3%)，小叶间隔增厚者1例(3.1%)，磨玻璃者10例(31.3%)，大结节(1 cm～3 cm)4例(12.5%)，实变者4例(12.5%)，肿块(≥3 cm)3例(9.4%)，表现为细支气管炎者2例(6.3%)；支气管血管束增粗者3例(9.4%)，支气管扩张者2例(6.3%)，支气管壁增厚者1例(3.1%)；出现胸膜增厚者9例(28.1%)，胸腔积液者6例(18.8%)，心包积液者5例(15.6%)；纵隔或肺门淋巴结肿大(淋巴结短径≥1 cm)者23例(71.9%)，总的淋巴结平均短径约为12.48 cm。其中右侧上气管旁淋巴结肿大者10例(31.3%)，右侧下气管旁淋巴结肿大者10例(31.3%)，左侧下气管旁淋巴结肿大者7例(21.9%)，主肺动脉窗淋巴结肿大者7例(21.9%)，主动脉旁淋巴结肿大者7例(21.9%)，隆突下淋巴结肿大者3例(9.4%)，肺门淋巴结肿大者4例(12.5%)。在23例纵隔或肺门淋巴结肿大患者中有6例患者行PET-CT检查，均发现淋巴结有不同程度的代谢增高。肺动脉高压者1例(3.1%)。此外，伴有肺气肿者8例(25.0%),小结节(<1 cm)者13例(40.6%)。

讨 论

本研究共纳入64例IgG4-RD患者，其中伴肺部受累者32例。以是否肺部受累将64例患者分为两组。我们发现肺部受累组的淋巴细胞百分率，球蛋白水平，IgG4水平，IgG水平以及受累器官个数显著高于无肺部受累组，并且其更容易累及鼻窦和眼眶。既往也有文献报道IgG4-RLD患者的血清IgG浓度升高至>3000 mg/dl，IgG4浓度升高至>1000 mg/dl，高于单独患有唾液腺炎或自身免疫性胰腺炎患者的血清浓度[3]。IgG4-RD的发病机制尚不清楚。IgG4-RD的高血清IgG4浓度和IgG4+浆细胞表明可能是由于免疫机制引起B细胞转换、增殖活跃，分化为分泌IgG4的浆细胞[4-9]。我们的发现似乎表明IgG4-RD伴肺部受累患者具有更强的免疫反应。并且文献报道孤立性IgG4-RLD很罕见[10-11],在我们的队列中，所有IgG4-RLD患者均伴有肺外器官的受累。而其更容易与鼻窦和眼眶一起发病则可能与其解剖学位置毗邻相关。另外，IgG4-RD患者的恶性肿瘤发病率显著高于普通人群[12]。并且已经有IgG4-RLD合并肺癌以及在随访中发生肺癌的文献报道[13-14]。在我们的队列中，47例行肿瘤标志物检查的IgG4-RD患者中19例出现异常(40.4%)。并且我们发现肺部受累组的血清胃泌素释放肽前体水平高于无肺部受累组。恶性肿瘤与IgG4相关性疾病的关系尚不清楚。但对患者进行随访并警惕恶性肿瘤的出现是必要的。

此外，我们还对32例IgG4相关性疾病伴肺部受累患者的症状进行了分析，结果显示仅3例以肺为发病器官的患者存在呼吸系统症状，主要表现为咳嗽咳痰和胸闷憋气。这与既往的研究相似，大约50%～75%的IgG4-RLD患者无症状，通过影像学“偶然”发现[15]。IgG4-RLD的症状是非特异性的，包括咳嗽(最常见)、胸痛和呼吸困难。全身症状，如低热和体重减轻可能存在，但并不常见[15-16]。并且我们发现肺部受累组与无肺部受累组的血气分析并无显著差异，这似乎与大多数IgG4-RLD患者无症状，通过影像学“偶然”发现相一致。但遗憾的是由于极少的患者进行肺功能检查，导致我们无法对患者的肺功能进行分析。研究还表明20%至50%的IgG4-RLD患者有过敏性鼻炎和/或支气管哮喘病史，有些患者在发病时有哮喘症状，如咳嗽和喘息[17-20]。然而我们的研究中仅4例患者有哮喘病史，其中3例伴肺部受累，1例不伴肺部受累，但因病例数太少，因此无法评估IgG4-RLD患者是否更容易伴有支气管哮喘病史。

IgG4-RLD表现形式多种多样，可累及肺实质、气道、胸膜、纵隔和血管。(1)肺实质受累：IgG4-RLD患者的肺实质受累可表现为各种大小的肺结节、肺内肿块、斑片状或弥漫毛玻璃样混浊、实变和间质性肺病。在同一个病人中可以发现这些肺部异常的各种组合。其中结节性病变和肿块以及间质性肺病是最常见的实质表现[21-22]，(见图1、2)。在我们的队列中，肺实质病变者21例(65.6%)，其中出现网状阴影12例(37.5%), 蜂窝2例(6.3%)，小叶间隔增厚者1例(3.1%)，磨玻璃者10例(31.3%)，大结节(1～3 cm)4例(12.5%)，实变者4例(12.5%)，肿块(≥3 cm)3例(9.4%)，表现为细支气管炎者2例(6.3%)。(2)肺气道受累：气道受累通常发生在肺实质受累的情况下，表现为支气管血管束增厚和支气管扩张[23]。在我们的队列中，支气管血管束增粗者3例(9.4%)，支气管扩张者2例(6.3%)，支气管壁增厚者1例(3.1%)。(3)胸膜受累：结节状或弥漫性胸膜增厚和/或肿块，伴或不伴实质性病变以及胸腔积液，被认为是IgG4-RLD的表现。胸腔积液可为单侧或双侧，伴或不伴心包积液[24-25]。一般来说，胸膜病变伴有肺实质病变，但胸膜病变可单独发生。在我们的队列中，胸膜增厚者9例(28.1%)，胸腔积液者6例(18.8%)，心包积液者5例(15.6%)。(4)纵隔受累：胸部计算机断层扫描(CT)最常见的表现是肺门和纵隔淋巴结肿大，在80%或更多的IgG4-RLD患者中被发现[26-27]。在我们的队列中，纵隔或肺门淋巴结肿大(淋巴结短径≥1 cm)者23例(71.9%)。(5)肺血管受累：伴有密集淋巴浆细胞浸润的闭塞性血管炎可能导致肺动脉高压[28]。我们仅发现1例患者(3.1%)在胸部CT中表现出明显的肺动脉高压。

图1 IgG4相关性疾病的肺部受累表现为肿块

图2 IgG4相关性疾病的肺部受累表现为间质性肺病

本研究尚有一些局限性，首先由于IgG4相关性疾病相对罕见，导致收集病例数较少，影响结果的说服力。其次，我们仅纳入了经病理活检证实的患者，因而无法分析符合IgG4-RD综合标准的“可能病例”，并且肺受累本身不是通过肺活检标本诊断的，而是通过其他器官的活检。第三，这是一项回顾性研究，部分患者的临床数据有缺失现象。但是，目前针对IgG4相关性疾病伴肺部受累的研究较少，并且通过我们的研究发现了IgG4-RD伴肺部受累的独特临床和放射学特征。相信我们的研究可以进一步促进对于IgG4-RD这一复杂疾病的理解，期待未来更多前瞻性及大规模的研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。