二甲双胍联合微生态型配方食品对超重或肥胖2型糖尿病患者的临床疗效及血清GLP-1水平的影响

王婧 孙磊 董栋 李进军 杨璐 胡金华 汪日红 张秋玲

糖尿病已成为我国的常见慢性病，其流行病学现状中有两个重要的特点：2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占主导以及超重或肥胖人群糖尿病患病率显著增加[1]。超重或肥胖T2DM患者积极减脂治疗不仅可减轻胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），还会带来血糖、血脂、心血管等多方面的获益。有研究表明，部分代餐膳食能有效改善糖脂代谢，减轻体重和减少内脏脂肪面积，同时调节体脂占比[2]。采用富含益生菌、益生酶和益生元的微生态型配方食品可取得调节人体胃肠道菌群平衡、改善脂肪分布等额外获益。胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，目前主要作为T2DM药物作用的靶点。GLP-1可抑制胃排空，减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重[3]。本研究探讨二甲双胍联合微生态型配方食品对超重或肥胖T2DM患者的临床疗效及血清GLP-1水平的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2020年1月至2021年1月在杭州师范大学附属医院就诊的超重或肥胖T2DM患者120例，其中男 69例，女 51例，年龄 25～75（56.93±10.63）岁。按随机数字表法分为两组：观察组60例，给予二甲双胍联合微生态型配方食品治疗，对照组60例，仅予二甲双胍治疗。纳入标准：（1）年龄18～75岁，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）7.0%～9.0%，T2DM的诊断参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》的相关诊断标准[4]；（2）超重或肥胖诊断参照2018版《超重或肥胖人群体重管理专家共识及团体标准》的相关诊断标准[5]。排除标准：（1）1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、存在胃肠道及胰腺疾病、严重肝肾功能不全（ALT、AST正常上限3倍或eGFR＜90 ml/min）、胃肠手术史、恶性肿瘤、血液系统疾病、机体感染未控制等；（2）患有严重的精神或者意识障碍性疾病，无法配合研究；（3）已发生糖尿病慢性并发症或目前存在糖尿病酮症、酮症酸中毒、高渗状态等急性并发症；（4）孕妇或哺乳期妇女；（5）近1个月内食用过可能引起肠道菌群变化的食物或药品，如含有益生菌、益生元的酸奶或抗生素等。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准[批准文号：2019（伦 02）-HS-54]。两组患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 （1）两组患者均给予二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，批号：H20023370，0.5 g/片）口服治疗，0.5 g/次，3次/d，观察组在此基础上每日三餐均采用半代餐方式进食，即采用微生态型配方食品替代主食及肉类，搭配清淡烹饪方式的高纤蔬菜。微生态型配方食品（商品名：微态康，5 g/包）由浙江蓓多康健康产业股份有限公司提供，1包/餐，冲于150 ml＜40℃温水中服用，行12周干预治疗。（2）医院代谢病中心对患者进行综合生活方式管理：两组患者均于治疗前连续记录3 d饮食日记，营养师根据饮食日记中患者每日热卡摄入总量及患者性别、年龄、身高、体重等制定个体化每日热量摄入方案。观察组患者在治疗期间每周填写微生态型配方产品摄入表格，每4周返还空配方容器1次，由营养师审查。干预治疗期间，内分泌科医师利用网络、电话等远程沟通或随访时面对面授课进行运动培训，并要求两组患者每周运动≥5次，总运动时间≥150 min/周。

1.2.2 临床疗效评价 根据《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》进行评价[4]：经 12周治疗后复测HbA1C＜7.0%视为血糖达标，血糖达标率=血糖达标例数/总例数×100%。12周治疗后复测体重，体重减轻5%以上视为体重达标，体重达标率=体重达标例数/总例数×100%。

1.2.3 观测指标 （1）实验室指标测量：空腹＞10 h后静脉采血，测量FPG、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP、TNF-α、IL-6 等指标等指标；用稳态模型计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMAIR）：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，用其作为评价个体IR水平的指标；计算β细胞功能指数（homeostasis model assessment-β cell function index，HOMA-β）：HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5），用其作为评价个体对胰岛素灵敏度的指标。使用上海酶联生物科技有限公司ELISA试剂盒检测两组患者血清GLP-1水平，将清晨空腹采集的静脉血常规离心处理，留存血清，置于-80℃低温处保存待用，操作时严格按照说明书进行。（2）体格检查及体脂指标检测：采用日本欧姆龙HNH-318超声波测量仪测量患者的身高、体重，计算BMI。采用韩国 Biospace Inbody 720人体成分分析仪检测腰围、腰臀比、体脂百分比（percentage of body fat，PBF）。采用法国福瑞Echosens touch 502测定肝脏受控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）检测肝脏脂肪含量。采用日本欧姆龙DUALSCAN HDS-2000内脏脂肪检测仪测定内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）及腹部皮下脂肪面积（subcutaneous fat area，SFA）。

1.3 统计学处理 采用 SPSS 23.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料组间比较采用χ2检验。临床指标之间的相关性分析采用Pearson相关，血清GLP-1水平的影响因素分析采用多重线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗前两组患者的HbA1C、体重比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗后HbA1C低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者治疗后体重比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后HbA1C、体重均低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。观察组血糖、体重达标率均高于对照组，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者实验室指标的比较 治疗前两组患者实验室指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗后HDL-C、HOMA-β、GLP-1均高于对照组，FPG、FINS、TG、LDL-C、CRP、TNF-α、IL-6、HOMAIR均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者治疗后TC比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后 HDL-C、HOMA-β、GLP-1均较治疗前升高，其他指标均较治疗前下降，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 3。

表3 两组患者实验室指标的比较

2.3 两组患者体格检查指标及体脂指标的比较 治疗前，两组患者的体格检查指标及体脂指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。观察组治疗后BMI、腰围、PBF、CAP、VFA、SFA 均小于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者治疗后腰臀比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后BMI、腰围、腰臀比、PBF、CAP、VFA、SFA 均较治疗前下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者体格检查指标及体脂指标的比较

2.4 治疗后血清GLP-1与实验室、体格检查及体脂指标的相关性分析 经Pearson相关分析显示：血清GLP-1 与 FPG、FINS、HOMA-IR、腰围、腰臀比、CAP、VFA均呈负相关（均P＜0.01）。血清GLP-1与HOMA-β呈正相关（P＜0.01）。血清GLP-1与其他临床指标无相关性（P ＞0.05），见表 5。

表5 治疗后血清GLP-1与实验室、体格检查及体脂指标的Pearson相关分析

2.5 血清GLP-1水平的影响因素分析 以治疗后血清GLP-1为因变量，其他临床指标为自变量，进行多重线性回归，结果显示：腰臀比、CAP、VFA是GLP-1水平的影响因素（P＜0.01），见表 6。

表6 影响血清GLP-1水平的多重线性回归分析

3 讨论

全球疾病负担研究（the global burden of disease，GBD）结果表明，2017年全球肥胖患病率与1980年比较增加1倍以上，儿童肥胖比例为5%，成人为12%，调查结果与全球T2DM发展趋势类似[6]。临床统计数据显示，T2DM患者多具有肥胖特征，超重或肥胖合并代谢综合征（metabolic syndrome，MS）可使T2DM和重大心血管事件的风险分别增加2倍和5倍[7]。T2DM患者IR的特点是慢性低度炎症状态，主要与脂肪组织炎症有关[8]。肥胖加重了T2DM患者的IR，增加了控制血糖的难度，同时IR也进一步增加患者减重的难度，造成恶性循环。因此针对超重或肥胖的T2DM患者，在治疗T2DM的同时减脂、降低炎症反应非常有必要。

天然GLP-1是从肠道L细胞分泌的一种生理激素[9]。研究表明：天然GLP-1能有效提高机体进食后胰岛素分泌及释放水平，对调节患者对胰岛素敏感性具有重要意义，同时能有效减慢胃排空，降低患者的食欲和食物摄入量，从而达到降糖、减重目的[10]。此外，天然GLP-1可增强胰岛β细胞增殖、分化程度，促进胰岛β细胞修复与再生，防止细胞凋亡[11]。因此，在降血糖同时又能提高血清GLP-1水平的治疗方式对超重或肥胖T2DM患者有着更深远的意义。

仅靠节食、运动和手术等方法来减肥，大多无法避开体重反弹的问题；药物干预方面近年来虽然取得了一些进展，但临床上尚无减肥特效药。因此，高膳食纤维低热量的代餐食品应运而生。我国指南建议采用限制能量平衡膳食（calorie restrict diet，CRD），追求脂肪、蛋白质、碳水化合物的平衡[12]。这种营养模式能有效改善患者对胰岛素敏感性，有效降低体重、PBF、VFA及动脉粥样硬化的发生风险[13]。故本研究对观察组患者采用微生态型配方食品半代餐方式，微生态型配方食品中除含有合理配比的人体必需营养组分，还有丰富多元的益生菌、益生酶和益生元，可改善肠道菌群结构。已有基础研究表明良好的肠道菌群结构可促进血清GLP-1的分泌[14]，本研究中二甲双胍联合肠道微生态型配方食品半代餐方式相较于二甲双胍单药治疗，能更好地降低BMI、PBF、腰臀比、CAP、VFA，这可能与能量摄入减少和肠道菌群结构的改善有关[15]。

本研究在进行血清GLP-1与其他临床指标的相关分析时发现，治疗后患者血清GLP-1水平与FPG、FINS均呈负相关,这可能是因为：仅当空腹血糖水平高于正常水平时GLP-1才会发挥促胰腺β细胞分泌胰岛素作用[16]。患者经12周治疗，其血清GLP-1水平较治疗前明显上升，空腹血糖降至接近或达到正常水平，FINS在生理调节下也随之处于较低水平，同样与血清GLP-1呈负相关。

本研究对治疗后血清GLP-1与其他临床指标进行多重线性回归分析，结果提示腰臀比、CAP、VFA是血清GLP-1水平的影响因素，这与既往研究结果相符[17]。国外已有研究证实使用GLP-1受体激动剂治疗可在降糖、减重的同时改善脂肪分布[18]，并且其降低VFA的效果优于SFA，前者与IR有着较明确的关系。二甲双胍联合微生态型配方食品能够有效减重、降低VFA、提升内源性血清GLP-1水平，这或许可进一步加强减重效果、优化脂肪分布，使机体代谢进入良性循环。

综上所述，二甲双胍联合微生态型配方食品治疗超重或肥胖T2DM患者效果优于单用二甲双胍，可明显改善患者的糖、脂代谢，并通过减重、改善脂肪分布、提升血清GLP-1水平、减轻IR保护胰岛β细胞功能。