寻找“药神”的工具——器官芯片

●岳涛

药物研发的困境

在2018年上映的电影《我不是药神》中，有一幕非常触动人心。同样是可以救命的药，为什么正版药一个月要花费4万元，而仿制药却只需要几百元？对于剧中人物“我只想活，不想死”的呐喊，相信每一位看过的观众都难以忘怀。那么，实际上生产成本不高的药物，为什么这么贵呢？要回答这个问题，首先让我们简要了解一下药物研发的大概过程。

如图1所示，一款新药的研发是一个漫长而艰巨的过程。经历十几年，花费数十亿美元之后，才有可能获得一款对某种疾病有效的新药物。因此，药物的售价需要考虑巨大的研发成本，这些成本要通过后期的销售收入来收回，否则将来就没有医药企业愿意投入巨量的成本去研发新药物了。

图1 药物研发的过程

那么，有没有办法能够降低药物的研发成本呢？很幸运的是，随着科技的发展，近十几年来，一种新的技术逐步从高校和研究院所走向实用，为人们寻找攻克疾病的“药神”提供了新的工具，它就是“器官芯片”。首先看看它是如何降低成本的。如图1所示，药物研发有很多步骤，每一步都会对目前的“候选药物”进行实验评价，筛选出有效的候选者进入下一个步骤。通常来讲，越后面的步骤成本越高，特别是动物和临床实验。因此，如果能提高前期筛选的效率和成功率，进而减少进入后期的候选药物数量，就可以降低研发成本。如图2所示，研究者发现，在体外实验和动物实验这两步之间，其实是缺乏一个“体外三维”的筛选步骤的。针对这一点，器官芯片应运而生。

图2 通过器官芯片的导入来降低药物研发成本

同时，以往都是通过动物来测试药物，这本身需要考虑是否人道。从准确性的角度来讲，尽管动物与人类在基因上的相似度最高可达99%，但剩下的1%仍然会造成物种之间的巨大生理差异。同一种药物，在动物体内有效，但放到人体内可能无效，最终导致整个研发过程的失败。而器官芯片可以采用人的细胞来制造，就能够更加有效地测试药物的效果。

器官芯片长什么样

器官芯片，可以理解为一个在人体外，通过几厘米大小的芯片构建的人体组织器官简化版本，只保留基本的生物结构，在体外模拟和反映人体组织器官的核心生物功能。器官芯片技术起步于2010年左右。美国哈佛大学的唐纳德·英格伯（Donald Ingber）教授等研究者2010年在Science杂志上率先发表了肺器官芯片。如图3所示，通过在芯片里面制造一个上下两层的空间，中间用人的肺上皮细胞和血管内皮细胞隔开，上下两层空间里分别供气体和血液流动。通过两侧柔性结构的拉伸，可以实现整个腔体的扩张和收缩，形成了一个类似肺泡的结构和功能。通过它，就可以在体外模拟肺的基本生理功能，测试药物，研究肺部疾病，甚至是研究新冠肺炎病毒及其治疗方法。

图3 肺器官芯片

器官芯片概念一经问世，就得到了世界的广泛关注。到目前为止，研究者针对人体各主要器官都有器官芯片相关的研究发表（肝，2013年；骨，2014年；小肠，2016年；心肌，2017年；血管，2017年）。目前部分研究成果开始进入产业化，美国波士顿的Emulate公司基于肺器官芯片构型的产品已经应用在了药物筛选等方面。

怎样获得器官芯片

那么，怎样才能制造出神奇的器官芯片呢？首先，要了解人体的组织器官是怎么来的。无论是什么器官，其最基本的构成单元都是细胞。因此，一个个细胞可以认为是构建器官的“砖块”，而核心就是如何控制这些砖块。研究发现，除了基因等固有信息外，对细胞生长、分化和功能化起决定性作用的是环境。对于干细胞，不同环境会决定其最终成为何种组织器官。人体从一个细胞（受精卵）逐渐发育成具有不同器官和外界生存能力的婴儿，就是一个多种环境因素综合控制下的过程。因此，通过一种芯片来控制内部的环境，就可以让细胞在里面生长，最终获得人的组织器官。如图4所示，这种将环境控制（工科）和细胞生长（生物医学）相结合的领域，就是“医工结合”，一个未来能够造福人类生命健康的新兴学科。通过综合不同学科的知识和技术，有望实现“器官”和“芯片”这两个本不相关的概念的融合，创造出神奇的器官芯片。

图4 医工结合的方法可以获得人工组织器官

这里，环境控制的载体，就是一种被称为“微流控”的技术。这是一种在微观尺寸下控制、操作和检测复杂流体的技术，是在微电子、微机械、生物工程和纳米技术基础上发展起来的一门全新交叉技术。微流控技术将生物和化学领域所涉及的基本操作单元集成在一块几平方厘米的芯片上，以进行生化反应、过程控制或分析，又被称为“芯片实验室”。因为操作、控制的参数和对象在微米量级，因此具有体积轻巧、使用样品和试剂量少、反应速度快、大量平行处理及可抛弃式等优点。

“微米”这个量级是多大呢？大概是头发丝直径的百分之一！如此细微的结构是怎样做在芯片里面的呢？这就利用了大家都听过的光刻技术。如图5所示，利用光，透过提前设计好的掩模版，就可以在硅片上的光敏材料里制造出几个微米大小的结构，再经过几个步骤，制备出微流控芯片。微流控芯片把各种操作（如细胞培养、分选、裂解，样品制备、反应、分离、检测等）集成到一块几平方厘米的空间上，通过微通道形成网络，控制液体贯穿整个系统，实现适应细胞生长的不同环境及其灵活组合，最终在其内部培养出组织器官，获得器官芯片。

图5 利用光刻加工的方法制造的微流控芯片

这样一个小小的可以放在手掌上的器官芯片，承载了工学、生物学、医学等多个学科的知识，利用了光刻加工等许多先进技术，充分体现了人类智慧的结晶。由此相信，随着器官芯片技术和应用的不断成熟，新药的研发成本将显著降低，研发进程加快，药物的价格终将不断降低，造福患者。这对整个制药工业、整个社会都具有重要的意义。