个体化预测梗阻性乙状结肠癌患者预防性肠造口回纳的风险Nomgram模型的建立

何 璐，郭思思，周 丹，谭 勤，蒋 琳

（德阳市人民医院胃肠外科，四川德阳 618000）

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发现时大多已是中晚期[1]。乙状结肠是结肠癌的好发部位。乙状结肠癌患者常常会发生肠梗阻，出现水肿、肠扩张以及粪便积存等。研究表明癌性肠梗阻的程度越严重，术后相关的并发症越多，死亡率及再次手术的风险越大，严重威胁者患者的生命安全[2]。因此乙状结肠癌手术时临床上会同期进行预防性肠造口，降低吻合口漏感染的风险、减少吻合口漏的发生率以及降低患者再次手术的风险等[3-4]。尽管预防性肠造口可以减少吻合口相关并发症的发生率和严重程度，但也会给患者带来相应的负担，如对患者的心理和精神的影响以及肠造口后带来的相关并发症[5]。肠造口的并发症主要包括肠梗阻、腹泻、吻合口漏、切口感染、肠皮瘘等[6]。为了降低肠造口引起的相关并发症，预防性肠造口应在合适的时间尽快回纳。肠造口回纳的时间一般为术后8～12 周，有助于手术部位的恢复、造口周围炎症的消退和缓解腹腔粘连[7]。Rubio-Perez 等[8]通过实验发现肠造口回纳延迟将增加患者术后并发症的发生率，预防性肠造口尽快回纳可以有效降低并发症的发生率。我们对梗阻性乙状结肠癌患者预防性肠造口回纳的风险进行研究并建立Nomgram模型，进一步探讨肠造口回纳延迟的影响因素，为患者及临床医师对肠造口的回纳时间提供帮助。

1 资料与方法

1.1 基本资料

选取德阳市人民医院2017 年1 月-2019 年1 月进行肠造口的患者104 例，其中男62 例，女42，年龄20～65岁，平均45.34±9.05岁。根据肠造口回纳时间分为延迟回纳组（≥120 d）40 例，正常回纳组（＜120 d）64 例。本研究得到医院伦理会的批准，告知患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：①经肠镜检查以及病理学活检确诊为梗阻性乙状结肠癌；②切除肿瘤时行预防性肠造口术；③术后按时进行肠造口回纳手术。

排除标准：①合并其他部位肿瘤；②行预防性直肠造口术；③合并自身免疫性疾病、炎症性肠道疾病等；④腹会阴联合切除患者；⑤乙状结肠癌术后补救性行肠造口术的患者。

1.3 预防性肠造口的回纳标准

①术后随访未发现新的肿瘤转移与复发；②结肠肛门功能评估合格；③未发现吻合口狭窄、吻合口漏等现象。

1.4 研究方法

收集患者的性别、年龄、体质指数（BMI）、淋巴结转移、远处转移、肿瘤距肛缘的距离、术后pTNM分期、肿瘤病理学类型、术后辅助化疗、新辅助放化疗、吻合口狭窄、吻合口漏等资料进行分析对照。

1.5 数据处理

试验数据采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。筛选独立危险因素选用Logistic回归方程，列线图采用R（R3.5.3）软件包，应用rms 程序包，建立列线图预测模型。同时内部验证应用caret程序包的Bootstrap 法，一致性指数（C-index）的计算采用rms 程序包。ROC曲线的制作采用ROCR及rms程序包。

2 结果

2.1 两组患者相关资料的单因素比较结果

两组患者在性别、年龄、BMI、淋巴结转移、远处转移、术后pTNM 分期、肿瘤病理学类型方面无统计差异。两组患者在肿瘤距肛缘的距离、术后辅助化疗、新辅助治疗、吻合口狭窄和吻合口漏方面具有统计学差异。见表1。

表1 两组患者的相关资料的单因素比较结果

2.2 预防性肠造口回纳延迟的多因素Logistic回归分析

为了探究肠造口回纳延迟的独立危险因素，以延迟回纳发生情况为因变量，以延迟回纳组和正常回纳组单因素分析中有统计学意义的5个项目（肿瘤距肛缘的距离、术后辅助化疗、新辅助治疗、吻合口狭窄和吻合口漏）为自变量进行二分类Logistic回归分析，结果表明肿瘤距肛缘的距离、术后辅助化疗和吻合口漏是肠造口回纳延迟的独立危险因素。见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.3 预测预防性肠造口延迟回纳的Nomgram 风险模型的建立

基于筛选出的独立危险因素，建立相关Nomgram预测模型，见图1。对该模型进行内部验证，预测值同实际值基本一致，见图2。C-index 指数高达0.740（95%CI：0.691～0.789），见图3。因校准曲线趋势接近对角线，以及C-index指数较高，得出该Nomgram模型具有良好的精准度和区分度。

图1 预测预防性肠造口回纳的nomogram风险模型

图2 Nomogram模型预测预防性肠造口回纳风险的验证

图3 Nomogram模型预测预防性肠造口回纳的ROC曲线

3 讨论

乙状结肠是结直肠癌好发部位之一，是结直肠较为狭窄部分，较易形成梗阻，主要为机械性肠梗阻。肿瘤生长导致肠腔阻塞，大多呈环形狭窄，破溃使局部组织炎症水肿导致狭窄进一步加重，近端肠管扩张，闭袢性肠梗阻形成[2，9]。乙状结肠由于活动度较大，系膜较长，其癌症常常侵犯周围组织，如小肠、膀胱等空腔脏器，形成内瘘，炎性粘连或侵犯于后腹膜、盆壁、腹壁而固定者，肿瘤压迫以及肠管角度的形成将加重梗阻，淋巴结转移瘤、肠系膜及网膜也可压迫肠管导致梗阻[10-11]。梗阻可导致肠腔水肿扩张、破裂和穿孔，严重时可威胁生命安全，死亡率较高[12]。手术切除肿瘤是治疗方法之一，但是吻合口漏的发生率较高。为降低及减少吻合口漏的发生率，行预防性肠造口是治疗低位结直肠癌的常见方式，并取得了良好效果，能更好地控制气孔产量，减少脱水和电解质失衡的风险[13-15]。如若肠造口回纳不及时将会增加相关并发症的发生，因此探讨导致肠造口回纳延迟的风险因素有助于减少并发症的发生。

本研究通过数据分析筛选出了肠造口回纳的独立风险因素：①肿瘤距肛缘的距离。丘素语等[16]研究发现肿瘤与肛缘的距离较近时，可能会导致吻合口张力增大，局部愈合较慢，使临床医师决定延迟肠造口回纳。邓凯等[17]发现肿瘤距肛缘距离＜5 cm时将增加吻合口漏的风险，而吻合口漏影响肠造口回纳的时间，与本研究结果一致。②术后辅助化疗。Waterland 等[18]发现超过1/3的肠造口延迟关闭的患者进行了术后辅助化疗，他们认为术后辅助化疗是延迟造口回纳的重要原因。本研究结果显示术后辅助化疗是肠造口延迟回纳的独立危险因素，这可能与主治医师及患者的选择有关。许多医生、患者及家属认为肠造口回纳手术不是一个重要的手术，可以择期完成，因此为了化疗的连续性，大部分主治医师及患者会在术后辅助化疗期间一致同意对肠造口的回纳时间进行延长。③吻合口漏。丘素语等[16]发现发生吻合口漏的患者肠造口回纳时间间隔比未发生吻合口漏的患者明显延长。

Nomgram 模型是建立在多因素回归模型基础上、将多个临床指标整合、由不同长度线段组成、用于预测某一临床结局的可视化图形[19]。根据本研究筛选出的独立危险因素建立的肠造口回纳延迟的Nomgram 预测模型，具有良好的精准度和区分度。根据患者的各项危险指标情况选择对应线段端点，对评分轴做向上的垂直线便可得到各单项评分值，本研究结果显示肿瘤距肛缘的距离＜5 cm为70分，术后辅助化疗99分，吻合口漏为90分。将各项评分值求和统计总分，并在总分轴找到对应分值点，再对风险预测轴做向下垂直线即可得出肠造口回纳延迟的预测发生率。此模型有助于医护人员筛查出高风险患者并作好针对性的防治对策。