食源性抗生素对新生儿健康状况的影响

刘 英，王慧青，侯 芳，朱壮彦

(1.大同市第一人民医院，山西大同 037009；2.山西大同大学附属妇女儿童医院，山西大同 037009；3.山西大同大学医学院，山西大同 037009)

长期以来抗生素就被作为抗菌生长促进剂在养殖业中推广应用，然而抗生素被动物吸收后，动物产品中残留的抗生素通过一般的食品烹饪方法不能完全使其分解，从而对人产生毒副作用。妊娠妇女和新生儿作为特殊人群对于持续性低剂量抗生素暴露的机会更多。科学界已经发现生命体早期抗生素的暴露对于后续生命过程中疾病的易患性会产生深远影响[1-2]。近年来，我国抗生素使用过度和不当，食源性抗生素长期低剂量暴露对人群健康的影响亟待深入分析和评估，本研究将测定孕晚期孕产妇血清、乳汁、脐血血清、胎便样本中食源性抗生素水平，了解孕产妇围产期及围新生儿期食源性抗生素的暴露情况，探讨食源性抗生素暴露对新生儿生长发育的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年7 月-2019 年3 月在大同市第一人民医院未使用抗生素的分娩孕产妇46例作为研究对象，年龄23～36 岁，平均28.0±4.3 岁。本研究定义新生儿为出生至6周的新生儿。孕产妇入组标准：正常阴道分娩；无重大内科疾病；入组前2 月内没有进行抗生素治疗。新生儿期入组标准：出生2、4、6周有完整随访资料的新生儿；纯母乳喂养；未服用抗生素及调节肠道菌群药物，监护人知情同意。阳性组与阴性组分组情况：阳性组为胎便检测出任一抗生素阳性病例，阴性组为胎便未检出抗生素病例。本研究经大同市第一人民医院伦理委员会批准，所有标本采集均与孕产妇本人及其家属签署知情同意书。

1.2 样本收集

收集孕妇血液样本5 mL，脐带血5 mL，产妇分娩后3 d 内母乳5～10 mL，2～3 d龄的新生儿胎便约5 g。所有标本处理后-20 ℃保存，于1周内检测。

2 样本检测及新生儿调查

2.1 样本检测及阳性判断方法

采用用时间分辨荧光免疫层析法分别检测足月孕妇血清、母乳、脐血、胎便中磺胺类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类、酰胺醇类和林可酰胺类6 大类抗生素的浓度。抗生素首次检测在大同市第一人民医院中心实验室完成。

采用上海溯源生物技术有限公司生产的磺胺类药物检测试剂盒、氟喹诺酮类药物检测试剂盒、β-内酰胺类药物检测试剂盒、四环素类药物检测试剂盒、酰胺醇类药物检测试剂盒、林可酰胺类药物检测试剂盒。

抗生素药物进入人体血清的主要途径中食源性暴露下浓度较低。综合参考食源性暴露的每日允许摄入量[3]，并结合试剂产品本身最低检出限设定阳性判断值。

2.2 孕期膳食及新生儿身体健康情况问卷调查

产妇出院后分别于新生儿2 周、4 周、6 周电话回访调查，以收集孕妇孕产期膳食情况以及新生儿身体健康情况。

3 结果

3.1 孕产妇血清、母乳、脐血血清及胎便食源性抗生素检测结果

样本检测结果见表1。46例研究对象中，各指标全阴性者30例，最少一个指标阳性者16例。

表1 孕产妇血清、母乳及新生儿脐血、胎便中抗生素检测结果

3.2 阳性组与阴性组新生儿体质量比较

阳性组与阴性组的新生儿体质量分别是3338±561 g 和3394±522 g，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示食源性抗生素对新生儿体质量无影响。

3.3 新生儿身体健康情况回访结果

根据实验室每次接收标本后1周内进行回访，分别收集出生后新生儿2 周、4 周、6 周的健康情况。对有效随访46例新生儿调查情况整理，结果显示：新生儿出现临床异常情况集中于黄疸、湿疹、腹泻，并且有一例新生儿在6 周内持续存在腹泻。对抗生素阳性组与阴性组进行比较，2、4、6 周新生儿均有显著性差异，且异常率大于非暴露组(P＞0.05）。见表2。

表2 新生儿健康影响情况比较

4 讨论

抗生素自20 世纪40 年代问世以来，在人类和动物疾病的治疗方面发挥了极其重要的作用，也被作为动物的生长促进剂在畜牧业得到了广泛的应用。中国是世界上最大的抗生素生产国和使用国，占全世界抗生素总用量的1/2，全国近一半抗生素使用在畜牧业中。抗生素进入动物体内，75%不能分解而被排泄到环境中，不仅对环境造成污染，而且对人体健康产生一定的危害，引起各国学者的关注[4-7]。

作为动物生长促进剂给动物持续性低剂量饲喂抗生素，导致畜产品药物残留，成为人类摄入食源性抗生素的主要来源。抗生素随食品进入人体，并且不断累积，影响人体肠道菌群结构。在生命的第一年，肠道微生物群通过与肠道发育中的免疫系统的相互作用发生巨大变化。肠道微生物群的建立过程受到各种环境因素的影响，有可能成为终身健康的主要决定因素。抗生素影响肠道菌群平衡已得到科学界的证实[8-9]。肠道菌群微生态紊乱改变与碳水化合物和细胞运动相关的基因，使葡萄糖代谢相关基因表达减少，脂肪酸代谢和脂质合成基因表达增加，从而引起个体的新陈代谢改变，引起肥胖；肠道菌群微生态紊乱对肠道免疫系统的破坏，导致IgE 产生增多，增加了临床过敏性疾病的发生，如食物过敏、哮喘等。Hirsch 等[10]研究7 岁以下儿童抗生素与过敏性疾病之间的关联，发现早期抗生素的使用与微生物群的破坏有关，这种变化会干扰免疫系统的发展。目前在有过敏和没有过敏儿童的肠道微生物群中观察到差异，但对抗生素使用和过敏性疾病的研究很少。对食源性抗生素阳性表达对生命早期的影响研究目前大多处在动物实验阶段。

国内学者也在近年关注食源性抗生素对生命早期的影响，陆续报道了孕产妇及新生儿抗生素阳性表达情况，且均显示有不同程度的高水平阳性表达[11-13]。本研究在同行研究采用孕妇血、脐血、胎便标本的基础上又增加了乳汁。结果显示孕妇母血、脐血、胎便、乳汁标本中磺胺类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类、酰胺醇类和林可酰胺类6 大类食源性抗生素均有不同水平的阳性表达。阳性表达较高的抗生素为磺胺类、β-内酰胺类药物和氟喹诺酮类药物。其阳性表达较高一方面可能与残留较多有关，另一方面可能与此类药物在动物体内蓄积累加有关，需进一步观察研究。

在抗生素阳性表达分组方面，各学者观点不一，李曼玉研究认为，胎便更能反映宫内胎儿情况，根据胎便中抗生素检测结果分为抗生素阳性组和阴性组，而张亚伟则认为新生儿脐带血是研究环境相关新生儿疾病较好的生物材料，可准确反映胎儿在宫内的化学物积累接触情况。本研究认为持续性低剂量抗生素可能在不同部位不同时间代谢情况不同，胎便更直接反映新生儿抗生素阳性表达情况，与李曼玉的研究观点基本一致[11，13]。

李曼玉[14]研究发现抗生素阳性组与阴性组在新生儿身长、胎盘体积、胎盘质量方面有差异，抗生素暴露可能对胎儿的生长发育存在影响。张亚伟采用16S rRNA 二代测序平台对新生儿肠道菌群监测分析，证实低剂量持续性抗生素通过母体影响新生儿肠道菌群。本研究首次对出生后新生儿健康情况进行评估，持续观察到6 周，发现食源性抗生素阳性组的新生儿在6 周内发生的黄疸、过敏、腹泻发生率高于抗生素阴性组，且有一例新生儿在2、4、6周持续存在腹泻。这进一步说明，持续性低剂量抗生素通过母体进入新生儿体内，对新生儿期肠道菌群建立产生影响，从而使非健康状态在出生早期就可能表现出来，当然也不排除非抗生素残留的因素。

不同地区抗生素阳性表达水平不同，阳性表达的抗生素种类排序也不同，可以进行大样本的多中心研究，了解我国食源性抗生素在孕产妇与围新生儿期的抗生素阳性表达情况。新生儿期的黄疸、湿疹、腹泻可能与食源性抗生素阳性表达母体有关。本研究为对孕产妇抗生素阳性表达及早干预措施提供依据。由此，可以进一步对孕产妇在孕期的饮食结构和食品安全与抗生素阳性表达的相关性进行研究，以便寻求更早的干预措施，减少食源性抗生素阳性表达对新生儿健康产生的不良影响。