HIV感染合并高血压患者外周血NLR和PLR比值与血压变异性的相关性研究

易全会，张 宁

（重庆市公共卫生医疗救治中心/西南大学附属公卫医院心血管神经内科，重庆 400000）

HIV感染本身及积极抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）容易并发高血压，HIV感染并发高血压患者发生心脏病、卒中等心血管事件的风险是非HIV感染高血压患者的2倍，并且发生的时间更早，心血管事件已经是HIV感染者主要的死亡原因[1-4]。血压变异性（blood pressure variability，BPV）反映一定时间内血压波动的程度，对高血压并发靶器官的损害和心血管事件具有重要的预测价值[5]。研究发现，慢性低度炎症、免疫激活是引起和维持血压升高、介导血压变异性增大及靶器官损害的重要因素[6-7]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）是两个可靠的全身炎症标志物，是高血压的独立危险因素[8-9]。不论是否合并HIV感染，NLR、PLR与高血压死亡风险均密切相关，能够预测心血管事件的发生和死亡[10-11]。但目前临床上，针对HIV感染合并高血压人群中NLR、PLR与BPV的相关性尚不清楚。故本文对此进行研究，旨在为HIV感染合并高血压患者后续治疗及预后评估提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾重庆市公共卫生医疗救治中心于2018年10月至2020年12月收治的高血压患者132例。根据是否合并HIV感染分为单纯高血压组（HBP）70例，高血压合并HIV感染组（HBP+HIV）62例，另选取同期年龄和性别相匹配的健康体检者70例为对照组。具体资料见2.1。纳入标准：①高血压符合《中国高血压防治指南2010》诊断标准[12]，包括首次诊断且未服用过任何降压药物的高血压患者和已经服用降压药物治疗且ABPM（Ambulatory Blood Pressure Monitoring）全天平均血压≥130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；②HIV感染患者均经酶联免疫吸附法ELISA初筛和WB蛋白免疫印迹试验确诊为HIV抗体阳性，诊断标准依据《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》中关于艾滋病的相关诊断标准[13]，包括初次诊断未接受ART或处于ART治疗中的患者；③包含动态血压在内的临床病例资料完整者。排除标准：①各种继发性高血压；②合并丙型肝炎病毒感染；③存在冠心病、心瓣膜病、心肌病、心力衰竭、脑梗死等；④自身免疫性疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病、甲状腺功能亢进、严重肝肾疾病；⑤白细胞大于10×109/L或小于4×109/L，体温＞38 ℃，近期处于急性感染或炎症性疾病期。

1.2 检测指标及方法

1.2.1 常规检测 ①血压（包括收缩压和舒张压）；②血脂[包括三酯甘油（triglyceride，TG）、胆固醇（cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）]，血脂检测方法：采集所有受检者空腹静脉血4 mL，待其自行凝固，离心（速率3 000 r/min，时间10 min）获取血清，采用全自动生化分析仪（朕江生物科技股份有限公司，Trapezium 900）测定；③CD4+T细胞，检查方法：采用流式细胞仪（艾森生物，novocyte d2040r）完成检测。

1.2.2 NLR、PLR检测 收集所有患者血常规结果（包括白细胞（white blood Cell，WBC）计数、血小板（platelet，PLT）计数、中性粒细胞（neutrophil，NEU）计数、淋巴细胞计数（lymphocyte，LYM）。根据NEU/LYM、PLT/LYM分别计算NLR、PLR。

1.2.3 ABPM和血压变异性（BPV）检测 采用美国Spacelabs 90207血压检测仪监测患者24 h动态血压变化，在监测期间患者正常生活，以06:00-22:00为白天，22:00-06:00为夜间，白天测量30 min/次，夜间测量60 min/次，自动充气监测，采集的有效数据需要＞85%。记录研究对象以下参数：24 h平均收缩压（24 h SBP）、24 h平均舒张压（24 h DBP）、白天平均收缩压（dSBP）、白天平均舒张压（dDBP）、夜间平均收缩压（nSBP）、夜间平均舒张压（nDBP）、24 h收缩压标准差（24 h SSD）、24 h舒张压标准差（24 h DSD）、24 h收缩压变异系数（24 h sCV）、24 h舒张压变异系数（24 h dCV）。变异系数（CV）=（动态血压标准差÷平均值）×100%。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件包对研究结果进行统计分析和处理。计量资料均符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，多个均数间比较采用方差分析（F检验），两两间均数比较采用LSD-t检验。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。先进行单因素相关分析后再进行多元Logistic线性回归分析，对相关影响因素进行分析。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组受试者一般资料 三组的年龄、性别比例、WBC计数、LYM细胞计数、PLT计数比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），而 BMI、TC（包括 HDL-C 和 LDL-C）、TG、血压（包括SBP和DBP）、NEU计数、NLR及PLR比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）。经过两两比较分析，HBP+HIV、HBP组的BMI、TC、LDL-C、TG、血压（包括SBP和DBP）、NEU计数、NLR及PLR高于对照组（均P＜0.05），HDL-C低于对照组（P＜0.05）。HBP+HIV组TC、TG、LDL-C、SBP、DBP、NEU计数、NLR及PLR高于单纯HBP组（均P＜0.05），HDL-C低于单纯HBP组（P＜0.01），见表1。

表1 临床一般资料( ±s)

表1 临床一般资料( ±s)

注：与对照组相比，#P＜0.05；与HBP组相比，*P＜0.05。HBP：高血压；BMI：体质量指数；TC：胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；SBP：收缩压；DBP：舒张压；WBC：白细胞；NEU：中性粒细胞；LYM：淋巴细胞；PLT：血小板；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR：血小板与淋巴细胞比值。

组别 对照组 HBP HBP+HIV F(χ2)值 P值例数 70 70 62年龄（岁） 61.6±8.60 62.2±9.23 60.7±10.71 0.284 0.836性别男[例(%)] 41(58.60) 40(57.70) 38(61.30) 0.193 0.963女[例(%)] 29(41.40) 30(43.30) 24(38.70) 0.187 0.905 BMI（kg/m2） 19.7±2.62 22.2±3.13# 22.7±3.24# 25.769 ＜0.001血脂（mmol/L）TC 3.91±0.91 4.87±1.24# 5.06±1.19#* 18.362 ＜0.001 HDL-C 1.28±0.28 1.21±0.35# 1.07±0.28#* 5.327 ＜0.001 LDL-C 2.33±0.52 3.41±0.60# 3.79±0.71#* 62.467 ＜0.001 TG 0.98±0.25 1.73±0.30# 1.96±0.39#* 102.364 ＜0.001血压（mmHg）SBP 120.3±10.8 143.8±12.4# 150.9±13.0#* 69.205 ＜0.001 DBP 71.2±6.73 89.6±8.94# 96.3±9.41#* 39.873 ＜0.001 CD4+T 细胞（×109/L） 539.4±41.03 267.9±23.68 WBC 计数（×109/L） 5.47±1.15 5.29±1.18 6.58±1.27 0.689 0.436 NEU 计数（×109/L） 2.26±0.47 2.89±0.48# 3.05±0.51#* 5.039 0.004 LYM 计数（×109/L） 1.47±0.33 1.40±0.39 1.41±0.40 2.937 0.801 PLT 计数（×109/L） 183.27±11.36 187.69±10.51 178.47±12.37 71.084 0.472 NLR 2.05±0.64 2.77±0.71# 3.11±0.75#* 5.726 ＜0.001 PLR 110.34±8.22 119.10±8.15# 128.72±7.63#* 33.169 ＜0.001

2.2 各组受试者BPV比较 三组受试者，不论是24 h的血压（24 h SBP、24 h DBP）、白天或夜间血压（dSBP、dDBP，nSBP、nDBP）以及24 h的血压变异系数（24 h sCV、24 h dCV）差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。两两比较分析可以看出，单纯HBP以及HBP+HIV组24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、24 h sCV 及 24 h dCV 均高于对照组（均P＜0.05）；HBP+HIV组24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、24 h sCV 及 24 h dCV 均高于单纯HBP组，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 各组BPV比较（mmHg, ±s）

表2 各组BPV比较（mmHg, ±s）

注：与对照组相比，#P＜0.05；与HBP组相比，*P＜0.05。BPV：血压变异性；HBP：高血压；24 h SBP：24 h平均收缩压；24 h DBP：24 h 平均舒张压；dSBP：白天平均收缩压；dDBP：白天平均舒张压；nSBP：夜间平均收缩压；nDBP：夜间平均舒张压；24 h sCV：24 h收缩压变异系数；24 h dCV：24 h舒张压变异系数。1 mmHg =0.133 kPa。

组别 对照组 H B P组 H B P+H I V组 F(χ 2)值 P值例数 7 0 7 0 6 2 2 4 h S B P 1 1 8.7±1 2.6 1 3 6.2±1 1.4#1 4 8.9±1 2.2#*1 5 3.2 7 6 ＜0.0 0 1 2 4 h D B P 6 9.8±5.0 8 4.1±5.3# 9 5.6±7.1#* 1 9 8.2 4 7 ＜0.0 0 1 d S B P 1 2 5.5±1 1.7 1 4 3.7±1 2.3#1 5 8.2±1 4.6#* 7 9.2 9 5 ＜0.0 0 1 d D B P 7 2.6±5.4 8 9.3±6.0# 1 0 0.7±5.9#* 4 6.8 1 6 ＜0.0 0 1 n S B P 1 0 9.3±8.1 1 2 9.5±8.9# 1 4 0.8±8.8#* 6 7.5 8 1 ＜0.0 0 1 n D B P 6 5.4±4.5 7 9.9±6.1# 8 8.7±7.4#* 3 2.1 7 9 ＜0.0 0 1 2 4 h s C V(%) 8.0 8±1.2 5 9.7 5±1.4 9#1 1.2 1±1.4 0#* 9.6 8 9 ＜0.0 0 1 2 4 h d C V(%) 8.2 6±1.6 7 9.9 2±1.8 6#1 2.8 3±2.1 2#*1 2.8 3 7 ＜0.0 0 1

2.3 BPV与相关指标线性相关分析 经Pearson线性分析发现，不论是24 h的血压（24 h SBP、24 h DBP）、白天或夜间血压（dSBP、dDBP，nSBP、nDBP）以及 24 h的血压变异系数（24 h sCV、24 h dCV）与NLR、PLR、胆固醇及甘油三酯均呈正相关，与外周血CD4+T细胞计数呈负相关，见表3。

表3 BPV与相关指标线性相关分析

2.4 BPV影响因素多元线性回归分析 NLR、PLR增大是24 h平均血压、白天平均血压、夜间平均血压及24 h血压变异系数的危险因素，见表4。

表4 BPV影响因素的多元线性回归分析

3 讨论

本研究显示，与HIV阴性高血压患者相比，HIV感染合并高血压患者外周血NLR、PLR明显增高，血压变异性增大（P＜0.05），外周血NLR、PLR比值与血压变异性呈正相关。这些结果提示慢性炎症在HIV感染者介导血压变异性增大机制中发挥了重要作用。有相关研究发现，慢性低度炎症、免疫激活是介导和维持血压升高的重要因素[14-15]。其中，血管壁的改变是高血压发生的中心环节。慢性低度炎症会导致血管壁的损伤，进而激活免疫反应，导致血管平滑肌细胞增殖、血管重塑和血管舒缩功能障碍，进而出现血压升高。输注同种异体活化T细胞就会导致血压升高，相反，抑制这种适应性免疫反应就能够抑制高血压。而T淋巴细胞导致血压升高的机制可能促进了肾素血管紧张素系统的激活[16]。有研究显示，敲除T淋巴细胞的小鼠对血管紧张素Ⅱ诱导的血压升高表现迟钝，并进而保护了靶器官的损伤[17]。

血压变异性反映一定时间内血压的波动情况，高血压血压变异性与高血压临床后果具有密切相关，血压变异性与靶器官损害具有独立的正相关，血压变异性越大更容易发生心血管事件[18]。研究表明，慢性炎症是介导血压变异性增大的重要机制，血压变异性增大就会促进内皮细胞表达细胞因子，促进炎症[19]。ABRAMSON J L等[20]报道指出，在健康、血压正常的成人中，炎症标志物与BPV具有正相关。NLR、PLR是来自全血的两个简单、可靠的全身炎症标志物。NLR被认为可反映先天性免疫和适应性免疫之间的平衡，而PLR则与凝血和炎症通路相关[21]。LIU X等[22]发现，NLR升高与增加高血压的风险密切相关，是高血压发生的一个有效的预测因子。DEMIR M的研究[23]也显示，NLR在非杓型高血压患者中升高，与血压呈正相关。也有学者发现，NLR在血压正常、非杓型高血压、杓型高血压患者中呈现逐步升高趋势，NLR与血压变异性密切相关，是血压变异性的独立预测因子[19]。

HIV感染本身及长期有效的ART均可导致持续低度炎症、凝血通路及免疫的激活[24]。各种炎症标志物水平升高、免疫激活、内皮功能障碍等与HIV感染患者心血管疾病的发生率密切相关，而HIV感染者发生心血管疾病的风险更大，且发生时间更早，心血管疾病是HIV感染者目前最主要的死亡原因[25]。CD4+T细胞通常被认为是HIV感染者临床结果最重要的预测因子。但是，ART治疗成功的HIV感染者中，CD4+T细胞计数与免疫活化或炎症标志物并没有相关性[26]。NLR、PLR水平能够预测HIV感染者的死亡风险，与HIV感染者的死亡风险密切相关。本研究与其他非HIV感染人群中NLR与高血压、血压变异性的相关性报道不同，专门研究了HIV感染人群NLR、PLR与血压的变异性关系，发现HIV感染合并高血压患者外周血NLR、PLR比值与血压变异性呈正相关。即使排除其他HIV相关因素，多元直线回归模型仍显示外周血NLR、PLR比值与血压变异性呈正相关。本研究也发现，血压正常组、HBP组、HIV+HBP组的NLR及PLR呈逐步增高趋势，组间比较，差异均存在统计学意义（P＜0.05）。

本研究的局限性在于：①本研究为回顾性研究，样本量不多、入选病例可能存在偏倚，结论尚需要大样本、前瞻性研究来证实；②本文的分析是基于单次的血标志物检测，不能够动态反映与事件的相关性；④没有将高血压级别、抗高血压治疗方案、ART治疗与否、病毒拷贝、心血管不良事件发生与否等影响因素纳入分析。

综上所述，与HIV阴性高血压患者相比，HIV感染合并高血压患者外周血NLR和PLR比值与血压变异性呈正相关。这提示针对HIV感染合并高血压患者，应该瞄准其慢性低度炎症、凝血通路及免疫激活等可能致病机制，采取更加有效的干预措施来降低心血管事件的发生。