男性甲状腺功能减退症合并垂体病变的临床特点及治疗效果

刘妮娜 王佑民 杜益君 钟 兴 潘天荣

原发性甲状腺功能减退症（hypothymidism，简称甲减）是由于甲状腺合成分泌甲状腺激素减少导致的全身性代谢降低的一种综合征。甲状腺功能减退症可合并垂体病变，常常存在误诊漏诊，本研究主要总结男性患者原发性甲状腺功能减退症合并垂体病变的临床特点和治疗效果，为临床诊断治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月-2021年6月就诊于安徽医科大学第二附属医院门诊的原发性甲状腺功能减退症的男性患者共30例。年龄18～50岁，平均年龄（42.47±10.89）岁。根据垂体磁共振（MRI）结果分为有垂体病变组（16例）和无垂体病变组（14例）。原发性甲状腺功能减退症诊断参照2017年成人甲状腺功能减退症临床指南[1]，我院甲状腺功能正常参考值T3：1.3～3.1 nmol/L，T4：66～181 nmol/L，TSH：0.27～4.2 mIU/L。研究方案由我院伦理委员会批准（SL-YX2021-038）。

1.2 研究方法 收集患者临床资料，治疗前和治疗6月后分别收集实验室检测结果、垂体MRI和国际勃起功能指数-5（IIEF-5）。血标本均在上午7：00-9：00从肘前静脉采集，至少在最后一餐后12 h以上，分别进行生化及血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）、总睾酮（TT）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、促甲状腺素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇（COR）水平检测。采用化学发光免疫法及配套试剂盒（美国，BECKMAN公司）检测LH、FSH、PRL、TT、ACTH、COR。采用电化学发光分析仪及配套试剂盒（瑞士，罗氏诊断公司）检测T3、T4、TSH。采用日立7600全自动生化仪检测甘油三脂（TG）、胆固醇（TC）、低密度胆固醇（LDL）。垂体MRI采用美国GE公司1.5T超导型MRI扫描仪，做头颅冠状位、矢状位T1WI序列及轴位T2WI序列扫描。T1WI序列TR400 ms，TE20 ms，T2WI序 列TR3000 ms，TE120 ms，矩阵288×192，层厚2 mm，FOV18 cm×18 cm。增强扫描采用钆喷酸葡胺对比剂，剂量0.2 mL/kg。

1.3 治疗方法 给予左甲状腺素钠片替代治疗，起步剂量为25～50 ug/d，空腹口服，与早餐和其他进食间隔60 min以上。每4周复查甲状腺功能，调整左甲状腺素钠片剂量，服药3个月内调整TSH在0.27～4.2 mIU/L，左甲状腺素钠片药物剂量不变继续维持治疗3个月。

1.4 统计学分析 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。符合正态分布的计量资料，以均数±标准差（±s）方式表示，两组间比较用t检验或t'检验。不符合正态分布计量资料，以中位数M（Q1，Q3）表示，组间比较用非参数检验。采用MedCalc 18.2.1绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价TSH、PRL、TT及三个指标联合诊断原发性甲状腺功能减退症合并垂体病变的效果，并计算各指标的灵敏度、特异度、约登指数。其中联合应用为回归预测模型Log（P/1-P）模式。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 病变情况和治疗结果 有垂体病变16例（53.33%），其中10例表现为垂体增大，4例垂体饱满，2例呈现垂体瘤样改变，治疗后垂体MRI病变均可恢复。

2.2 各种临床指标结果比较 与无垂体病变组比较，有垂体病变组年龄轻、血清TSH水平较高、血清PRL水平升高、血清TT水平下降，血清LDL水平偏高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与无垂体病变组比较，垂体病变组IIEF-5评分下降、COR下降、ACTH升高，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 临床甲状腺功能减退症患者中有垂体病变组和无垂体病变组比较

2.3 血清TSH、PRL、TT水平对于原发性甲状腺功能减退症合并垂体病变的预测价值 进一步探讨血清TSH、PRL、TT水平对于原发性甲状腺功能减退症合并垂体病变的预测价值：以有垂体病变组（n=16）为阳性样本，以无垂体病变组（n=14）为阴性样本，建立ROC（接收者工作特征曲线）诊断分析模型。以软件拟合之ROC曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值和各项参数如AUC、敏感度、特异度等。结果：TSH、PRL、TT三指标单独应用时：ROC-AUC（0.95CI）分别为0.712（0.519-0.862）、0.828（0.647-0.940）、0.801（0.616-0.924），TSH和TT联合诊断、TSH和PRL联合诊断、TSH、PRL、TT三指标联合诊断时：ROC-AUC（0.95CI）分 别 为0.853（0.676-0.955）、0.842（0.662-0.948）、0.906（0.743-0.982），可见联合应用时预测效能更高。分析结果见表2，ROC分析曲线见图1。

表2 血清TSH、PRL、TT水平对原发性甲状腺功能减退症伴垂体病变的预测价值

图1 预测ROC曲线

3 讨 论

甲状腺功能减退症因TSH水平明显升高，可导致垂体TSH细胞明显增生形成瘤体，常常出现误诊误治，给患者造成不可逆损伤[2-4]，需要前瞻性研究进一步明确原发性甲状腺功能减退症合并垂体病变特点，避免漏诊和误诊。

原发性甲状腺功能减退症合并垂体病变发病率各家报道不一。Yamada T等[5]报道81%原发甲状腺功能减退症患者出现垂体体积增大，Han L等[6]研究提示原发性甲状腺功能减退症引起33.3%的继发性垂体瘤样增生。本研究对临床甲状腺功能减退症患者进行垂体MRI筛查，发现合并垂体病变53.33%。不同研究报道差别较大，考虑可能与入组患者年龄、甲状腺功能严重程度有关。既往研究中提示年龄与垂体病变相关，目前机制不清，可能与年轻患者垂体反应性更敏感，更容易出现TSH细胞增生有关[7-8]，本研究纳入18～50岁男性，较Han等研究入组患者年龄更轻，考虑为垂体病变比率较高原因。

垂体MRI为垂体病变检测的有效方法。本研究中16例甲状腺功能减退症合并垂体病变组MRI表现：10例垂体增大，4例垂体饱满，2例呈现垂体瘤样改变。经过左甲状腺素钠片替代治疗后复查垂体MRI均恢复正常，与其他研究结果一致[4]。MRI表现为垂体均匀增大，呈等T1、等T2信号，垂体后叶高信号存在，垂体柄居中或轻度偏移，增强扫描均匀一致强化[9]，提示垂体病变可能为原发性甲状腺功能减退导致，可待充分替代治疗后复查垂体MRI，如垂体病变消失可进一步证明垂体病变为原发性甲状腺功能减退症导致，避免盲目手术导致患者垂体不可逆损伤。但垂体MRI需要治疗后复查垂体病变消失才能明确垂体病变为原发性甲状腺功能减退症引起，有一定的滞后性，且临床费用较高，不适合作为常规筛查。垂体病变组和非垂体病变组比较发现，垂体病变组PRL和TSH升高、TT下降，差异具有统计学意义。故本文进一步分析上述指标，希望寻找简便筛查方法。

从本研究对与PRL、TSH和TT单独的诊断价值中可以看出，PRL和TT AUCROC＞0.8，可作为诊断指标，其中TT的灵敏度和特异性最佳。这可能因为垂体病变时通常性腺轴最先受累有关。TT水平受影响因素较少，结果相对比较稳定，可以作为是否存在垂体病变的筛查指标。需要注意的是TT与年龄有关，日后研究中可以扩大样本量，根据年龄进行分层，探讨不同年龄段TT的诊断切点。原发性甲减常常合并PRL升高[10]，TSH可以作用于PRL细胞，促进泌乳素分泌；如形成垂体瘤，垂体瘤占位效应，导致PRL抑制剂多巴胺不足，进一步加重PRL水平升高。原发性甲状腺功能减退症患者如合并高泌乳素血症需要与垂体泌乳素瘤相鉴别。有研究显示，若PRL＞250 ug/L，且排除其他原因，则支持泌乳素瘤的诊断；若PRL＜100 μg/L，需结合具体情况谨慎诊断[11]。本研究发现垂体占位组PRL均值44.40 ug/L，最大值158.0 ug/L，最小值17.48 ug/L，除1人外，其余PRL均＜100 μg/L，与其他个案报道相同[12]，提示PRL水平为鉴别因素之一。对PRL进一步进行ROC曲线分析，发现PRL≥20 ng/mL需要警惕存在垂体病变可能。本研究对TSH、PRL、TT，TSH、PRL，TSH、TT分别进行多因素联合诊断进行ROC曲线分析，发现TSH、PRL、TT三 指 标 联 合AUCROC＞0.9，诊 断 效 果最佳。结合对TSH单个因素ROC曲线分析，建议TSH≥87 mIU/L，可行血清PRL、TT检测。

既往有研究提示原发性甲减与男性勃起功能障碍有关[13]。IIEF-5目前用于临床评价患者勃起功能状态，在多个高质量临床研究中得到应用[14]。在本研究中有垂体病变组IIEF-5评分较无垂体病变组更低，但无统计学差异，与推测不符，可能需要扩大样本量进一步研究。本研究发现临床甲状腺功能减退症合并垂体占位并未影响下丘脑-垂体-肾上腺轴。提示如原发性甲状腺功能减退症合并有垂体占位如影响到下丘脑-垂体-肾上腺轴，需要随访明确是否垂体病变为甲状腺功能减退症引起。

总之，原发性甲状腺功能减退症常常合并高泌乳素血症和垂体病变，特别是儿童和青年更容易出现垂体病变，常常与其他垂体病变混淆，造成误诊误治。原发性甲状腺功能减退症导致垂体病变，充分治疗后可恢复，治疗前后垂体MRI变化可鉴别原发性甲状腺功能减退症导致垂体病变与其他垂体瘤，但均有一定滞后性。TSH、PRL、TT三项指标联合检测有助于在治疗早期鉴别垂体病变是否源于原发性甲状腺功能减退症。