帕金森病与肌肉减少症相关性的研究进展

陈超兰综述， 李楠楠， 彭 蓉审校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见于中老年人群的神经系统变性疾病，其患病率仅此于阿尔茨海默病。PD患病人群数目庞大，其持续进展的运动症状及运动并发症包括药物相关剂末现象、药效减退、异动症等严重影响患者的行动能力及生活质量，最终预后较差。此外，PD患者的医疗及照护需求将会给社会、经济造成极大负担。肌少症(Sarcopenia,以下简称减少症)是近年引起学界及临床医生关注的以肌肉质量及肌肉功能下降为主要特点的一种老年综合征疾病。肌少症与老年人群跌倒、生活质量、住院次数及时长、死亡等因素相关。目前的研究表明，PD合并肌少症的发病率高于健康老年人群，并且合并肌少症的PD患者其运动症状更重。因此，改善肌少症症状甚至预防肌少症的发生或可在一定程度上减轻PD的运动症状，改善PD患者生活质量及预后。本文将从PD概述、肌少症概述、PD合并肌少症的研究现状3个方面进行阐述。

1 PD概述

PD是由黑质纹状体多巴胺能神经元变性及路易小体形成所致，以肌强直、静止性震颤、运动迟缓、姿势平衡障碍等运动症状及自主神经功能障碍、情绪障碍、睡眠障碍等非运动症状为主要临床表现的神经系统变性疾病。目前PD患病率已达1%，我国患病率为1.7%，到2050年，全球大于60岁的人群将达20亿，而我国的PD患病人数数目庞大，其持续进展的运动症状严重影响患者的行动能力及生活质量，最终预后较差，同时也给社会、经济造成极大负担[1,2]。因此延缓疾病进展，改善患者运动功能及可能影响患者运动功能的其他因素至关紧要。

2 肌少症概述

肌少症是指全身骨骼肌肌肉质量与功能逐渐下降超过一定临界值的老年综合征。1989年，Rosenberg首次提出将“Sarcopenia”术语用于与年龄相关的肌肉丢失，2010年欧洲肌少症工作组将低肌肉功能(包括肌肉力量及全身活动表现)纳入肌少症定义，2016年肌少症被纳入ICD-10疾病目录(M62.84)，至此肌少症成为一种疾病实体，得到学界及临床医生的广泛认识及研究，关于肌少症的基础与临床研究也日益增多[3,4]。多个纵向队列研究表明，肌少症与老年人群跌倒、生活质量、住院率、死亡等预后因素相关[5]。随着全球老龄化，肌少症已成为老年疾病的研究热点之一。

2.1 肌少症流行病学特点及诊断 肌少症是指全身骨骼肌肌肉质量与功能逐渐下降超过一定临界值的老年综合征。尽管肌少症主要涉及肌肉质量、肌肉功能以及全身活动表现3个方面，但是，由于研究对象之间的个体差异及种群差异、测量方法和技术也不尽相同，不同研究所采用的肌少症诊断标准不同，其流行学研究数据差异较大[6]。关于肌肉减少症的诊断标准目前尚未达成全球共识。临床研究运用相对较多的诊断标准有EWGSOP1(2010)、IWGS(2011)、AWGSOP 2014、FNIH(2014)、EWGSOP2(2018)、AWGSOP 2019(具体诊断标准见表1)[7～12]。国外近3 y发表的文献显示，社区老年人群肌少症的患病率为4.6%～40.4%，国内近期的研究显示肌少症患病率为11.7%～19.3%，同时随着年龄增长，肌少症患病率逐步增加[13～17]。另外，肥胖患者也可能合并肌少症，此种情况为肌少症性肥胖(Sarcopenia obesity)[18]。肌少症性肥胖定义及诊断标准尚未统一，Gao等[19]的荟萃分析显示，不同群体肌少症性肥胖的患病率因检测方式、基础情况、诊断标准等不同，但肌少症性肥胖全球总的患病率为11%，国内目前还尚缺乏社区人群流调数据。

2.2 肌少症病因、危险因素及治疗 肌少症可由衰老引起，也可继发于如肿瘤、循环系统疾病、呼吸系统疾病、骨与关节疾病、代谢综合征等基础疾病[20]。本综述仅探讨原发性肌少症，即与衰老相关的肌少症的病因及危险因素。概括来讲，肌少症病因及危险因素主要包括生活方式、生物、社会心理因素3个方面[21]。其中，低蛋白饮食、营养不良、缺乏维生素D的饮食方式，久坐或低体力活动的生活状态是影响肌少症发生的危险因素[16,22,23]。慢性炎症状态、内分泌激素失调、遗传因素也是当前的肌少症病因研究热点[24,25]。此外，还有研究发现合并抑郁等情绪障碍的患者发生肌少症的概率增高。肌少症的病理机制相当复杂，目前的研究认为线粒体功能障碍、氧化应激、慢性炎症状态、内分泌激素失调、肌肉卫星细胞再生障碍等都可能参与肌少症的发生[25,29]。目前肌少症的非药物治疗包括高蛋白饮食、改善生活方式、适当增加抗阻力运动[30,31]。药物治疗如补充雄激素受体睾酮、选择性雄激素受体调节剂、肌生长抑制素单克隆抗体等均正在进行临床试验[32]。

3 PD与肌少症相关研究

肌少症患病因素中包括神经系统疾病这一共病因素。在2011年的欧洲骨质疏松和骨关节炎大会中，Doherty等首次报道在帕金森病患者中，高达29%患者合并肌少症，并且合并肌少症的PD患者更可能出现功能残疾[33]。随后多次国际大会包括欧洲风湿病联盟年度欧洲风湿病大会、欧洲联盟老年医学会国际大会、国际帕金森病与运动障碍大会等均有帕金森病合并肌少症的研究会议摘要投稿[48～52]，帕金森病合并肌少症的相关性研究逐渐引起帕金森病专家、老年综合征研究人员的重视。

3.1 PD与肌少症的患病率研究 2016年Barichella等[53]的横断面研究显示，依据EWGSOP诊断标准，6%的PD患者患有肌少症，70.6%存在肌肉力量不足(Dynapenia，指与年龄相关的肌肉力量丢失)。利用AWGSOP诊断肌少症、CFS诊断虚弱的研究显示119名PD患者的肌少症、虚弱患病率分别为8.4%、10.9%[54]。我们通过系统检索PUBMED、EMBASE、WEB OF SCIENCE，共筛选出12篇帕金森病合并肌少症患病率相关的临床研究，汇总如下(见表2)。由表可见，目前PD患者中肌少症的发生率高于普通老年人群，研究显示其患病率为6.6%～63.6%。

表2 PD的肌少症患病率研究

3.2 PD与肌少症的相关性机制探讨 PD与肌少症均是与衰老相关的疾病综合征，并且PD患者中肌少症的患病率高于老年社区人群，两者疾病之间的内在联系尚在研究中。研究人员探讨。Drey等[46]通过评估255名社区居民的UPDRS评分、黑质高回声、嗅觉、RBD症状等PD前驱症状，并筛选肌少症患病人群，最终结果显示UPDRS-Ⅲ评分与肌少症有显著相关性。此外，合并严重肌少症的PD患者其病情更重，高Hoehn-Yahr分期的PD患者肌少症患病率更高[43,44]。肌肉减少与PD病程、运动症状受损程度、Hoehn-Yahr分期、左旋多巴等效剂量、生活质量下降、跌倒频率增加、非运动症状负担增加、住院治疗、高水平护理显著相关[38,41]。同时PD患者运动能力、营养状态恶化也会加速肌少症的发展[40]。在影像学研究方面，合并肌少症的PD患者的DTI影像学研究显示执行网络的白质改变，如额叶-纹状体-丘脑回路，可能是PD患者持续性肌肉减少的危险因素[42]。另外，韩国虚弱与衰老队列(KFACS)研究发现肌少症尤其是肌少症的评估指标低步速与认知功能减退具有显著相关性[47]。早期帕金森病患者中检测与肌少症患者类似的循环炎性细胞因子，这些细胞因子水平与肌肉质量减少和身体表现不佳有关[32,48]。利用肌电图测量PD患者运动单位数量参数(MINUX)的研究发现，75%合并肌少症的PD患者中MUNIX值病理性降低，这一发现进一步支持了PD是一种神经退行性重叠综合征的理论，同时运动单位数量减少可能导致肌少症发病[39]。因此，PD患者中的肌少症发生，不同于普通老年人群，目前的流行病学、危险因素、病因学、病理机制等研究均佐证PD患病与肌少症患病有相同的病因或共通的致病机制，而对这些病因及致病机制的研究可能是今后探讨两者关系的重点。

4 总 结

帕金森病作为神经系统第二大退行性疾病，其持续进展的运动症状影响患者预后，并造成极大的社会和经济负担。肌少症是近年来逐渐引起研究人员注意的老年综合征之一。两者疾病均关注运动功能，而目前的研究证实PD患者与肌少症有相关性，甚至可能有共同的致病机制。但是目前关于两者相关性的研究较少，未来尚需更多更深入的临床和基础研究探讨两者疾病症状的相关性、共同致病机制或途径以期指导对于两者疾病运动症状的治疗。