杂环基缩胺硫脲的合成及其抗癌活性分析

摘要：杂环基缩胺硫脲可以通过肼、二硫化碳和碘甲烷在过氧化氢中反应，通过反应肼基二硫代羧酸甲酯与2-乙酰嘧啶反应得到中间体，并进一步得到得到哌嗪反应产物。在催化剂作用下，2-氯嘧啶与氰化钾反应，得到 27%  2-氰基嘧啶，与甲基碘化镁反应生成 2-氰基嘧啶-2-乙酰嘧啶。杂环基缩胺硫脲的结构经IR、NMR、Element 确认分析证明该化合物在体外具有有效的抗癌活性。

关键词：杂环基缩胺硫脲;化合物合成;抗癌活性

引言：缩氨硫脲作为药学研究领域关注的主流方向，目前研究已经发现其具有抗结核、抗麻风、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性。经过对化合物结构的分析，发现抗肿瘤作用中大部分含有碳氮环，由此提出骨含氮杂环是抗癌药的活性环。因此本文针对杂环基缩胺硫脲的合成和活性展开研究。

1 缩氨硫脲

缩氨硫脲作为研究领域内非常感兴趣的一类化合物。根据它们的不同结构，发现它们具有抗结核、麻风、病毒等作用，在抗银屑病、抗风湿、抗疟、抗肿瘤等多种疾病治疗中，表现出良好的生物活性。使其在抗癌药物的研究中受到广泛关注，对环系骨架的分析表明，氨基硫脲中6000种活性成分中，含有碳质氮杂环的约占据35.7%。可见含氮杂环有望成为抗癌药物的活性环。有研究指出，在缩氨硫脲的结构中引入了几个杂环基团，合成图1 化合物，即：[1-（2-嘧啶基）-哌嗪-4基。有望提高抗癌活性。

合成化合物（I），首先在碱性条件下与二硫化碳进行反应，生成肼基二硫甲酸盐。在不离解的情况下，它可以一定条件下（<10℃）下直接与甲基碘反应，得到白色沉淀物肼基二硫代羧酸呃，甲酯（II）。该步骤的总产率为45%。化合物（II）在室温下与 2-乙酰嘧啶反应凝结成黄色晶体，即酮的腙（III）。产品易于清洁且性质稳定。收率为54%。在乙醇溶液中化合物（III）与1-取代哌嗪发生回流反应，可得到目标化合物，产率 66% ，即化合物 （I）。由于中间体2-乙酰嘧啶无法从市场中购入。因此通过相转移催化反应制备，在氯化四乙胺存在下，2-氯嘧啶与氰化钾反应生成2-氰基嘧啶，可以很容易地制备催化取代反应。产率27%^[1]。然后与甲基碘化镁格氏试剂反应，得到 2-乙酰基嘧啶。

2 实验

2.1 实验设备和试剂

2-氯嘧啶和1-（2-吡啶基）哌嗪（美国Aldrich公司），其他试剂为市售AR级。设备：Perkin Elmer 1600 FTIR 设备; NMR用Varian XL 200核磁共振仪;XRC 微熔点仪。

2.2 化合物制备

将氢氧化钾（0.75 mol）充分溶解在50ml水和50 mL异丙醇溶液中。在冰浴中充分冷却后，在 3-10°C 条件下在 100 分钟内逐滴加入肼（0.75 mol）和二硫化碳（0.75 mol），进行充分溶解。材料准备好后，在3-10°C条件下搅拌2小时。然后用2.5小时滴加冰冷的碘甲烷（0.75mol），然后搅拌1小时保证充分溶解。过滤所得白色沉淀后并用冰水进行充分洗涤。干燥后添加二氯甲烷进行重结晶处理，得到无色薄片状晶体 40.8 g （45%），晶体熔点为81～82℃。

在 100 mL 三颈烧瓶容器内，混合氰化钾（23 mmol）、四乙基氯化铵化合物（6 mmol）和水（1.5ml），在60～70℃条件下充分搅拌15分钟后，然后加入2-氯嘧啶（20mmol）和DMF（30ml），在90℃条件下充分搅拌48小时。待完全冷却后，将混合物倒入150mL水中充分溶解，经过乙醚处理萃取后，将萃取液混合并用水洗涤3次。利用无水硫酸钠进行干燥处理。蒸发去除乙醚，得到0.56克黄色晶体。也可用石油醚（38～50℃）重结晶提纯，得到无色晶体。

将2-氰基嘧啶（4.1 mmol）溶解在无水苯溶液（30 mL）中。在4-5℃条件下15分钟向其中滴加甲基碘的乙醚溶液（2.5 mL）。在室温条件下充分搅拌1.5小时后，将反应混合物倒入100毫升冰水中。用10 毫升 10% 的鹽酸进行酸化处理。彻底分离苯层。用固体碳酸氢钠中和水层直至溶液pH=7。用于氯甲烷萃取（6×50 毫升）。将萃取液混合均匀，用水彻底洗涤一次，用无水硫酸钠进行干燥处理，经过干燥处理后得到2-乙酰嘧啶^[2]。将得到的2-乙酰基嘧啶溶解在异丙醇（5ml）中，并添加（5mmol）在异丙醇（5ml）中的溶液中充分溶解。并在室温条件下搅拌24小时。将得到的黄色沉淀过滤处理后，并用少量异丙醇溶液冲洗，得到 0.5 g 化合物（III）。

将化合物（III）（0.45g）溶解在乙醇（10ml）中并加入1-（2-吡啶基）哌嗪（0.65g）。经过加热处理后充分搅拌搅拌，回流24小时。经过冷却后，充分过滤黄色沉淀，并使用冷乙醇洗涤两次，得到 0.53 g （78%） 粗产物。用乙醇/氯仿的混合溶剂进行重结晶处理，得到 0.45 g （66%） 针状黄色晶体，即化合物（III）。

3 结论

经过本文实验发现，化合物（III）在乙醇溶剂中与 1-（2-吡啶基）哌嗪结合。该反应产生新化合物[1-（2-吡啶基）哌嗪-4-基]甲硫酰[1-（2-嘧啶基l）乙撑]肼，并证实了该结构中包含IR、NMR和元素。实验表明该化合物具有显著的抗菌抗癌作用，在临床领域中具有广泛的应用前景。

结论：综上所述，杂环基缩胺硫脲具有抗癌活性，在临床医疗中应用前景广泛。

参考文献：

[1]刘海彬，吕萍. 缩氨基硫脲衍生物的合成及抗菌活性研究[J]. 合成化学，2021，29（12）：1065-1070.

[2]李佳恢. 酰基硫脲衍生物的合成、生物活性及分子对接[D].吉林农业大学，2021.

作者简介：周志强，男，汉族，籍贯浙江，学历大专，助理工程师，研究方向：制药工程。