假基因研究概述

张淑萍

假基因（pseudogene）是功能基因发生突变、缺失或插入而失去表达功能的一种畸变基因，虽然不能被翻译为功能蛋白，但与功能基因序列相似。随着科学技术的不断发展，人们发现假基因并不是所谓的“垃圾基因”，其在基因组进化、基因表达和调控等方面发挥着重要作用。下面从假基因的发现、产生机制、来源、生物学意义等几个方面对其进行介绍。

1  假基因的发现

1977年，Jacq等人克隆了一个非洲爪蟾的无表达活性5S rRNA相关类似基因序列。与正常的5SrRNA 基因不同，其5′端有15 bp 的缺失以及14 bp 的错配序列，该序列的mRNA 分子在非洲爪蟾体内检测不出，科学家将这个5S rRNA 的同源物称为假基因。

随着基因组测序技术的发展，科学家陆续发现了大量假基因，它们通常分散在有活性的功能基因之间。但多数假基因由于发生突变而失去原有编码蛋白质的功能，所以假基因是丧失功能的基因，常用Ψ表示。

2  假基因的产生机制

通过长期研究，人们发现，有些假基因保留相应功能基因间隔序列，有些不保留，其原因主要是其产生机制不同。假基因产生途径主要有两种（图1），根据其产生途径可分为复制型假基因和加工假基因两种。

2.1 复制型假基因

在基因复制时，基因组DNA重复或染色体发生交叉互换过程中编码区的功能区或调控区发生突變（如碱基的缺失、插入、置换或移码），导致复制后功能基因丧失转录或翻译功能，不能产生功能蛋白而成为假基因。

2.2 加工假基因

加工假基因又称为返座假基因，其过程是DNA转录mRNA 后再逆转录成cDNA，返座进入基因组新位点，由于插入位点不合适或序列发生突变从而产生有缺陷拷贝的功能基因。加工假基因一般有小片段定向重复序列，3′末端带有多聚腺嘌呤序列。

3  假基因的来源

目前，关于假基因的来源有两种假说。①假基因是进化的遗迹。基因在重组时产生基因分化趋异，有用的被自然选择保留下来成为基因簇中的一员，如珠蛋白基因;没有用的则成为假基因，因而推测假基因的出现可能是较近的进化事件，随着岁月的流逝，假基因终将被淘汰。②假基因的产生与逆转录病毒有关。逆转录病毒通过逆转录作用合成的cDNA重新插入到另一条染色体的功能基因中而成为假基因，如小鼠的α-假基因与α-珠蛋白基因不在同一条染色体上，在α-珠蛋白假基因的一端连接着与逆转录病毒有关的“A型粒子”基因组。这一事件一定是发生在某一进化时期的某些个体的生殖细胞中，从而使假基因得以在群体中遗传下去。

4  假基因的生物学意义

以前，人们常认为假基因是没有功能的“垃圾基因”或“死亡基因”，但科学家发现人类基因组中约有2万个假基因。那么，假基因和功能基因一样丰富，为何哺乳动物允许假基因如此大规模积累呢？随着科研水平，尤其是生物信息学的发展，人们开始觉察到假基因具有非常重要的生物学意义，潜藏着许多人类未知的秘密。

4.1 基因表达

从发现假基因以来，人们一直认为假基因不具有编码蛋白质的功能。但在2002年科学家发现了具有编码功能的磷酸甘油酸变位酶3假基因（PGAM3）后，这一观点自此被打破。此后具有表达功能的NLRP2P 假基因和DUXAP8假基因也陆续被发现。上述结果表明，有些假基因具有编码蛋白质的功能，参与生物体内基因库的储备。

4.2 调控基因表达

假基因调控基因表达主要通过RNA介导进行调控，如反义 RNA、siRNAs、miRNA 和 snoRNA 等，具体见表1。

4.3 标记基因组进化

假基因是发生突变的功能基因，是基因组DNA进化的“遗迹”，它记录了数百万年分子水平中基因组序列的进化历程，为基因组进化研究提供了理想的材料。例如，在发育过程中，有些线粒体DNA转移到细胞核内，由于线粒体和核基因组遗传密码有所不同，这些线粒体DNA转移后便丧失蛋白质编码功能，从而成为假基因。但这些假基因保持了真核生物基因组的流动性，可作为基因组进化的“分子化石”，同时大量加工假基因的返座作用所发生的遗传变异可能为生物进化提供丰富的原材料和动力。

因此可以说，已知的和潜在的假基因功能具有非常广泛的、人们未曾想过的“隐秘功能”。

5  假基因的识别

研究发现，假基因存在于人类、小鼠、果蝇、线虫、酵母、大肠杆菌等多种基因组中，但在细菌和酵母菌等单细胞生物中分布较少。2003年，耶鲁大学 Ger? stein 实验室研究人员对人、小鼠、果蝇、线虫等物种基因组的搜索识别已经完成。2007年，Katto 等人创建了假基因数据库，为后续研究提供了重要的依据。假基因普遍分布于从细菌到高等生物中，假基因数量信息见表2。但在实际研究中，很难区分功能基因与重复假基因，还有一些假基因由于选择压力或突变作用而变得不可识别被淘汰。

6  假基因的展望

鉴于假基因的生物学意义，不能将“无功能”作为判断假基因的依据。根据目前的假基因识别测序技术，科学家可以非常快速地从基因组中筛选出所需要的假基因进行研究。假基因产生的同时也增加了基因多样性，在基因组进化过程中具有非常重要的意义。假基因的存在也会产生一些负面影响，有研究表明，血友病和脆性X综合征等疾病是由于加工假基因返座插入所导致。

目前，假基因在研究心血管疾病和癌症等方面都发挥着重要的作用，并且还处于起步阶段，其具体的研究机制尚未明确，存在很大的研究空间。解释假基因在各类疾病中的具体作用机制，可以为医学临床工作提供新的思路。

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