基于Meta分析构建ICU获得性衰弱风险预测模型

刘杨，罗健，刘苗，周兴婷，丁韫晗，胡梦阳，孟莹莹

ICU获得性衰弱(Intensive Care Unit Acquired Weakness，ICUAW)因其发生快且发病率高(25%～74%)[1]，已成为严重影响患者疾病预后和生活质量的重要原因[2]。对于患者，ICUAW延长住院时间，增加照护者心理及经济负担[3]。从护理角度看，ICUAW增加护理难度，导致护理重心偏移；从医院管理角度看，ICUAW降低周转率，增加护理成本，影响医院运营效率。近年来，数学模型因其更为客观的优势被越来越多地用于疾病的预测和诊断。但现有ICUAW预测模型存在建模样本量不足、预测因子选择不当、模型缺乏验证等问题[4]。因此，本研究拟基于Meta分析构建新的预测模型，为早期预测ICUAW危险人群提供有效工具。

1 资料与方法

1.1Meta分析

1.1.1纳入与排除标准 纳入标准：①人群年龄≥15岁；②研究类型为病例对照研究或队列研究；③ICUAW的诊断方法为医学研究理事会量表(Medical Research Council，MRC)[5]或电生理检测(包括神经诊断、肌电图、神经传导)或组织学检查；④数据完整，能获得比值比(OR)及95%CI；⑤语种为中、英文。排除标准：①患者存在神经肌肉疾病，或可能导致神经肌肉障碍的疾病；②统计方法错误的文献；③无法获得原文的文献；④纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)评分[6]<5分的低质量文献。

1.1.2检索策略 采用主题词与自由词相结合，并辅以文献追溯等方法，检索PubMed，Web of Science，Cochrane，Embase，中国知网、万方数据库、维普等数据库。中文检索词为危重症，重症监护室，重症监护病房；衰弱，肌无力，虚弱，神经病，肌病，神经肌病；危险因素，影响因素，相关因素。英文检索词为weakness，paresis，neuropathy，polyneuropathy，myopathy，polyneuromyo-pathy，neuromuscular dysfunction，neuromuscular disorder；intensive care unit，ICU，intensive care，critical care，critical illness，critically ill；risk factor。检索时限为建库至2022年2月2日。

1.1.3文献筛选和资料提取 2名研究者严格按照纳入排除标准对文献进行独立筛选，数据提取并交叉核对，并请研究生导师对有争议的文献进行判定。

1.1.4文献质量评价 2名研究者采用NOS对文献进行质量评价，结果有争议处请导师判定。

1.2模型构建 将Meta分析得到的危险因素作为自变量，将ICUAW的发病率作为因变量。模型中各危险因素的回归系数β为Meta分析中对应危险因素OR值的自然对数，计算公式β=ln(OR)。常数项α为某时段ICUAW发病率与未发病率比值的自然对数，计算公式α=ln(P/1-P)。ICUAW预测模型的对数函数为logit(P)=α+β1X1+β2X2+β3X3+......+βnXn，Xn表示第n个危险因素，βn表示第n个危险因素的回归系数[7]。

1.3模型验证 纳入标准：①年龄≥15岁，且ICU住院时间≥72 h；②意识清楚，能理解并配合进行肌力测试。排除标准：①患者存在神经肌肉疾病，或可能导致神经肌肉障碍的疾病；②随时可能死亡者；③有四肢伤史，影响肌力测试的患者。2名经过培训的研究者，每日晨独立对满足纳入标准的患者进行肌力测试。当二者对同一患者评分一致时，对该患者下诊断；评分不一致时，请康复师裁定。使用自行设计的表格收集患者一般情况和Meta分析得出的ICUAW危险因素。

1.4统计学方法 采用RevMan5.3软件对资料进行分析。若纳入研究异质性检验P>0.1，I2≤50%时，采用固定效应模型计算合并量；若P≤0.1，I2>50%时，先分析导致异质性的原因，判断是否可用亚组分析合并统计量。若分析处理后，多个同类研究结果仍有异质性时，采用随机效应模型计算合并量。为保证Meta分析结果的稳定性，文献数量<3的危险因素不进行分析。使用SPSS25.0软件绘制ROC曲线下面积。

2 结果

2.1纳入文献的基本特征 最终纳入29篇[8-36]文献，纳入文献基本特征及文献质量评价见表1。

表1 纳入文献基本特征及文献质量评价

2.2重症患者并发ICUAW的危险因素

2.2.1一般资料 7篇[12，15，23，30-31，35-36]文献报道年龄是ICUAW的危险因素。4篇[9，25，28，36]文献报道女性发生ICUAW的风险更高。5篇[10，25，30-31，34]文献报道了高血糖与ICUAW的关系，各研究间异质性较大(I2=88%)，排除人群异质性较大的1篇[31]后，显示高血糖是发生ICUAW的危险因素。4篇[24，26-27，35]文献报道了乳酸水平与ICUAW的关系，尚不能确定乳酸是ICUAW的危险因素[OR=3.16，95%CI(1.36，7.36)，P<0.01，I2=75%]。3篇[24，30，36]讨论了ICU住院时长对ICUAW的影响，结果尚不能说明两者间的关系[OR=1.91，95%CI(0.85，4.27)，I2=85%]。各危险因素效应值见表2。

表2 纳入模型的危险因素、效应值及对应的回归系数

2.2.2疾病因素 8篇[10，14，18，23-24，33-35]文献报告了APACHE评分与ICUAW的关系，排除2篇[14，18]纳入人群异质性较大的文献(纳入的人群均是脓毒血症患者，会导致APACHE评分偏高)，结果显示APACHE评分越高，发生ICUAW的概率越大；5篇[13，16，23，25，32]文献报道了休克对ICUAW的影响，各研究间无统计学差异(I2=0%)，提示休克患者并发ICUAW的风险更高；6篇[13，24-27，30]文献报道了MODS与ICUAW的关系，结果提示MODS是ICUAW的危险因素；11篇[13，17，23，25，27-31，34，36]报道脓毒血症/全身炎症反应综合征(SIRS)是ICUAW的危险因素。各危险因素效应值见表2。

2.2.3药物治疗因素 固定效应模型分析发现，神经肌肉阻滞剂[8，13，25，28，35][OR=2.13，95%CI(1.66，2.74)，P<0.01，I2=8%]和血管活性药物[16，20，29][OR=3.71，95%CI(2.20，6.23)，P<0.01，I2=46%]；随机效应模型分析发现，6篇[9，17，25-27，30]文献报道使用皮质类固醇药物与发生ICUAW的关系，各研究间异质性较大[OR=3.70，95%CI(1.93，7.08)，P<0.01，I2=75%]，尚不能确定使用皮质类固醇药物是ICUAW的危险因素。

2.2.4辅助治疗因素 3篇[8，26-27]文献提及了肾脏替代治疗对ICUAW的影响，排除结局测量方法不同的1篇[8]后，显示行肾脏替代疗法的患者发生ICUAW的概率更高。3篇[8，21，28]文献提及肠外营养对ICUAW的影响，Meta分析结果显示，肠外营养不是ICUAW的危险因素[OR=1.39，95%CI(0.41，4.67)，I2=68%]。13篇[9，17-18，20，22，27-32，35]文献讨论了机械通气时长与ICUAW的关系，但各研究间异质性较大(I2=87%)。敏感性分析显示，排除样本量较小的1篇[22]后，异质性无明显变化(I2=82%)，排除1篇[18]人群异质性较大的文献后，各研究间的差异依旧较大(I2=84%)。同时排除以上2篇[18，22]后，对剩余的11篇按前瞻性研究和回顾性研究进行亚组分析，异质性检验(I2=34%、0%)，结果显示两亚组[OR=1.11，95%CI(1.09，1.13)，P<0.01；OR=3.35，95%CI(2.21，5.08)，P<0.01]与总体效应值一致[OR=1.13，95%CI(1.06，1.21)，P<0.01，I2=87%]，表明Meta分析结果稳定，机械通气是ICUAW的危险因素。各危险因素效应值详见表2。

2.3模型验证结果 本研究共收集了137例ICU患者，根据MRC诊断，其中43例(31.39%)发生了ICUAW。则α=ln[0.3139/(1-0.3139)]=-0.781。ICUAW初始模型为logit(P)=-0.781+0.039X1+0.077X2+0.940X3+0.122X4+0.971X6+0.756X7+1.311X8+1.308X9+0.747X10+0.626X11+1.973X12。自变量赋值：女性=0，男性=1；年龄原值输入；空腹血糖<7 mmol/L=0，≥7 mmol/L=1；APACHE原值输入；无休克=0，休克=1；无脓毒血症=0，脓毒血症=1；机械通气时长原值输入；未使用神经肌肉阻滞剂=0，使用=1；未使用皮质类固醇=0，使用=1；未使用血管活性药=0，使用=1；无肾脏替代治疗=0，肾脏替代治疗=1。因变量赋值：未发生ICUAW=0，发生ICUAW=1。ICUAW模型ROC曲线下面积为0.752，95%CI(0.672，0.833)。临界值=0.998，此时敏感度=0.930，特异度=0.489。

3 讨论

本研究构建的ICUAW风险预测模型是在Meta分析基础上建立的，既可避免数据缺失，又可以提供充足的样本量，弥补logistic回归模型对小样本量的不稳定性。

3.1ICUAW的危险因素

3.1.1患者年龄和性别 本研究发现，患者年龄和高血糖状态是ICUAW的危险因素。年龄≥60岁的患者更易发生ICUAW[25]。可能与老年患者肌肉蛋白合成减少而分解增加有关[37]。本研究发现女性更易发生ICUAW，可能由于男性和女性患者之间的药代动力学差异，也可能与女性肌肉力量在生理上低于男性有关[9]。

3.1.2高血糖 高血糖可引起外周神经节段性脱髓鞘，轴突变性等病理改变，肌肉由于失神经支配出现衰弱[38]。此外，高血糖可引起氧化自由基产生过多，损伤线粒体，而线粒体数量、结构、功能改变导致的能量代谢紊乱是ICUAW的病理生理机制之一[37]。对于无肝脑肾等疾病的老年患者，应注意调整饮食结构，尽量补足优质蛋白，密切监测血糖，防止应激等因素引起血糖升高。

3.1.3休克、脓毒血症、APACHE 肌肉收缩依赖钙离子的严格调控，休克时无氧代谢产物增加，细胞外液渗透压改变，可引起钙离子通道和Ca+-ATP酶的破坏，导致肌肉收缩功能紊乱。其次，休克时微循环障碍，线粒体有氧呼吸减弱，发生ICUAW的几率增加[37]；据报道，超过70%的脓毒血症患者会发展为ICUAW[39]。脓毒血症可引起线粒体功能障碍，骨骼肌活检中三磷酸腺苷水平降低，组织中自由基产生过多，导致肌肉萎缩[39]。APACHE是用于评价疾病严重程度的量表，评分越高，提示疾病越严重。APACHE评分≥8分的患者发生ICUAW的风险是APACHE评分<8的1.768倍[25]。

3.1.4机械通气和肾脏替代治疗 机械通气时间与ICUAW发生率成正相关[40]。在机械通气5～7 d的患者中，ICUAW发病率为26%～65%，机械通气≥10 d患者ICUAW的发病率达67%[2]。工作中应选择恰当的通气模式，把握好拔管时机。肾脏替代治疗致病机制可能是持续透析导致磷酸盐消耗而引起肌无力[41]。

3.1.5皮质类固醇、神经肌肉阻滞剂、血管活性药物 皮质类固醇是危重症患者治疗的重要手段，它的积累量被证明与ICUAW的发生有着重要联系[42]。其通过抑制蛋白质合成，增加骨骼肌代谢，促进糖代谢，导致ICUAW发生。然而小剂量和短程治疗不仅不增加ICUAW风险，还可改善患者预后[42]，因此应权衡利弊决定用药方案，加强对长期大剂量使用类固醇患者的肌力评估。神经肌肉阻滞剂可阻断神经递质与突触后膜受体结合，抑制肌肉收缩，同时增加了患者绝对制动时间，引起肌肉废用性萎缩。骨骼肌上存在的β-肾上腺素受体容易受到肾上腺素能药物对骨骼肌细胞的毒性作用影响[43]。儿茶酚胺类药物可通过抑制胰岛素分泌，升高外周血糖，从而增加ICUAW的风险。

3.2模型的预测性能 本研究显示，类固醇药物的使用与ICUAW的关系尚不明确，但大多研究认为其在评估ICUAW方面有重要价值，因此本模型中依旧纳入了该因素。MODS临床发生较晚，不能起到早期预测的目的，与本研究目的相悖，因此不将MODS纳入模型；且当患者出现MODS时，提示患者状况极差随时可能死亡，而这类患者属于排除人群。通过ICUAW预测模型可判断患者发生ICUAW的概率。本研究结果提示，当模型预测发病率P≥99.80%时，可认为该患者存在ICUAW；模型ROC曲线下面积为0.752，提示模型诊断ICUAW的准确度为75.2%。

4 小结

本研究基于Meta分析开发的ICU获得性衰弱风险预测模型共纳入了11个危险因子，包括年龄、APACHE、休克、机械通气时长、脓毒血症、神经肌肉阻滞剂、血管活性药物、皮质类固醇、性别、高血糖、肾脏替代治疗，ICUAW的评估和预防应从多方面考虑。经验证，本模型具有较好的区分度，可作为早期预测患者发生ICUAW的工具。下一步仍需要收集大样本对模型进行验证校准，进一步改进模型预测性能。