低分子肝素序贯阿司匹林对单侧髋或膝关节置换术后患者的治疗效果及下肢深静脉血栓形成的影响

杨宇轩，陈佳伟，刘 拴，谭 伟

1 武汉科技大学附属天佑医院关节骨科，湖北 武汉 430064

2 武汉科技大学附属天佑医院影像医学科，湖北 武汉 430064

人工关节置换术通过人工关节假体代替病变关节，从而恢复关节功能，缓解关节疼痛，以髋、膝关节置换术最常见[1]。但髋或膝关节置换术后患者容易发生下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），其发生不仅直接增加患者的痛苦及治疗难度，还可能因血栓脱落引起肺栓塞，使患者围手术期的病死风险增加，故积极预防是关键[2]。抗凝治疗是围手术期下肢DVT的核心手段，但目前可供选择的抗凝药物较多，若应用不当，不仅达不到预防血栓的要求，反而会增加出血风险，故选择安全、有效的抗凝方案是临床关注的重点[3]。目前，低分子肝素是临床应用广泛的抗凝药物之一，其抗凝效果肯定，但长时间、大剂量的应用仍存在一定的出血风险，而且经皮下注射给药可引起局部不良反应[4]。阿司匹林具有抗血小板聚集的作用，是常见口服抗血栓药物，广泛应用于心血管疾病的预防中[5]。本研究将低分子肝素序贯阿司匹林应用于单侧髋或膝关节置换术后，旨在观察其安全性及对患者下肢DVT的预防效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年6月至2021年6月武汉科技大学附属天佑医院收治的髋或膝关节置换术后患者的临床资料。纳入标准：（1）首次行人工关节置换术；（2）单侧髋或膝关节置换；（3）术前血细胞分析、凝血功能正常；（4）术前彩色多普勒超声检查提示双下肢DVT阴性；（5）采用低分子肝素或低分子肝素序贯阿司匹林抗凝治疗；（6）临床资料完整。排除标准：（1）合并重要脏器功能不全、血液系统疾病、心脑血管疾病、糖尿病；（2）存在抗凝治疗禁忌证；（3）存在血栓性疾病史；（4）妊娠或哺乳期女性；（5）存在精神类疾病。根据纳入和排除标准，经1∶1倾向性匹配评分法，最终共纳入116例髋或膝关节置换术后患者。根据抗凝治疗方式的不同将患者分为观察组（皮下注射低分子肝素序贯阿司匹林口服治疗）和对照组（皮下注射低分子肝素），每组58例。观察组中，男性25例，女性33例；年龄56~81岁，平均（65.24±9.75）岁；体重指数19.9~26.4 kg/m2，平均（23.41±3.06）kg/m2；手术部位：髋31例，膝27例；Caprini评分表评分6~11分，平均（7.28±0.45）分。对照组中，男性20例，女性38例；年龄58~84岁，平均（66.15±9.08）岁；体重指数20.3~26.9 kg/m2，平均（23.57±3.29）kg/m2；手术部位：髋28例，膝30例；Caprini评分表评分6~10分，平均（7.16±0.41）分。

1.2 治疗方法

患者均由同一组医师行单侧人工髋或膝关节置换术；嘱两组患者术后多饮水，协助患者抬高患肢，尽早翻身，指导患者进行下肢功能锻炼。术后12 h，对照组患者皮下注射低分子肝素钙，每次0.3 ml，每天1次，连续治疗10 d。观察组患者皮下注射低分子肝素钙，每次0.3 ml，每天1次，用药1周后，改用阿司匹林口服，每次100 mg，每天1次，用药至术后5周。术后，每周行1次双下肢静脉彩色多普勒超声检查，或出现肢体肿胀、疼痛、发热等可疑症状时行双下肢彩色多普勒超声检查，了解下肢DVT的发生情况。

1.3 观察指标

（1）凝血功能指标：采集患者用药前、用药后10 d、用药后5周静脉血，使用全自动凝血功能检测仪检测患者的凝血功能指标，包括活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、 凝 血 酶 原 时 间（prothrombin time，PT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平。（2）下肢静脉血流动力学指标：用药前、用药后10 d、用药后5周采用彩色多普勒超声诊断仪（探头频率2.5 MHz）检测患者下肢静脉血流动力学指标，测试部位为患侧下肢股总静脉，包括平均血流速度（采用Doppler面积测量法测量）、血流峰流速（采用脉冲多普勒频谱法测量）、平均血流量。（3）下肢DVT发生率：观察患者术后5周内经彩色多普勒超声确诊的下肢DVT发生情况，诊断标准参考《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[6]。（4）不良反应发生情况：记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括皮下瘀斑、皮下血肿、牙龈出血、皮疹、胃肠道不适。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。根据二元Logistic回归建立倾向性得分模型，将两组患者的临床特征进行1∶1匹配。采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验并确认方差齐性，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，重复测量数据采用重复测量方差分析；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能指标的比较

两组患者APTT的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（F组间＝6.72，F时间＝22.65，F交互＝10.65；P＜0.01）。两组患者PT的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（F组间＝4.69，F时间＝15.74，F交互＝8.72；P＜0.01）。两组患者D-D的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（F组间＝2.74，F时间＝31.48，F交互＝9.38；P＜0.01）。组内比较发现，用药后10 d、5周，两组患者的APTT、PT均较用药前延长，D-D水平均较用药前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）；用药后5周，观察组患者的APTT、PT均较用药后10 d延长，D-D水平较用药后10 d下降。组间比较发现，用药前，两组患者的APTT、PT、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；用药后5周，观察组患者的APTT、PT均长于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者凝血功能指标的比较（）

表1 两组患者凝血功能指标的比较（）

注：与本组用药前比较，aP＜0.05；与本组用药后10 d比较，bP＜0.05；与对照组用药后5周比较，cP＜0.05

APTT（s） 用药前 28.08±2.62 28.24±2.78用药后10 d 30.11±2.43a 30.45±2.36a用药后5周 33.08±2.46a b c 30.85±3.11a PT（s） 用药前 12.61±0.95 12.76±0.83用药后10 d 13.36±0.68a 13.64±0.75a用药后5周 14.01±0.74a b c 13.55±0.81a D-D（mg/ml） 用药前 0.94±0.28 0.91±0.27用药后10 d 0.62±0.21a 0.69±0.22a用药后5周 0.50±0.16a b 0.55±0.19a b

2.2 下肢静脉血流动力学指标的比较

两组患者平均血流速度的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（F组间＝2.92，F时间＝29.84，F交互＝8.67；P＜0.05）；两组患者血流峰速度的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（F组间＝3.72，F时间＝42.42，F交互＝14.58；P＜0.05）；两组患者平均血流量的组间、时间、交互作用比较，差异均有统计学意义（F组间＝2.45，F时间＝25.41，F交互＝6.62；P＜0.05）。组内比较发现，用药后10 d、5周，两组患者的平均血流速度、血流峰速度、平均血流量均较用药前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；用药后5周，观察组患者的血流峰速度较用药后10 d升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较发现，用药前，两组患者的平均血流速度、血流峰速度、平均血流量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；用药后5周，观察组患者的血流峰速度高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者下肢静脉血流动力学指标的比较（）

表2 两组患者下肢静脉血流动力学指标的比较（）

注：与本组用药前比较，aP＜0.05；与本组用药后10 d比较，bP＜0.05；与对照组用药后5周比较，cP＜0.05

平均血流速度（cm/s）用药前 10.95±3.06 11.12±3.28用药后10 d 14.26±3.42a 14.15±3.57a用药后5周 14.85±3.39a 14.27±3.16a血流峰速度（cm/s）用药前 18.26±4.15 18.54±4.24用药后10 d 21.17±3.85a 21.02±3.76a用药后5周 24.62±3.51a b c 22.16±3.25a平均血流量（ml/s）用药前 5.64±2.12 5.71±2.35用药后10 d 7.42±2.86a 7.32±2.91a用药后5周 8.05±2.63a 7.53±2.74a

2.3 下肢DVT发生率的比较

用药后5周内，观察组患者下肢DVT的发生率为1.72%（1/58），低于对照组患者的13.79%（8/58），差异有统计学意义（χ2＝4.336，P＝0.037）。

2.4 不良反应发生情况的比较

用药期间，观察组患者的不良反应发生率为8.62%（5/58），与对照组患者的12.07%（7/58）比较，差异无统计学意义（χ2＝0.372，P＝0.542）。（表3）

表3 两组患者用药期间不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

采取髋或膝关节置换术的患者因手术创伤、牵拉使静脉血管壁受损，可激活凝血系统，使血液处于高凝状态；同时患者围手术期因饮食、活动方面的限制，血流速度缓慢，容易出现血液瘀滞；加之麻醉因素、应激反应等原因，可进一步加重血液高凝状态，术后容易发生下肢DVT[7-8]。文献显示，若未采取抗凝方面的预防措施，髋、膝关节置换术后下肢DVT的发生率较高[9]。有效的抗凝治疗可以降低患者术后下肢DVT的发生风险，减轻患者痛苦，对促进患者康复进程、缩短住院时间具有积极意义[10]。

低分子肝素是临床应用广泛的一类抗凝药物，其由普通肝素解聚制备而成，可通过结合抗凝血酶Ⅲ发挥抑制凝血酶、抗活化Ⅹa因子的作用，进而发挥抗凝血效应。该药的生物利用度高、半衰期长、抗血栓形成作用较抗凝血酶作用强，因此，与普通肝素相比，其具有疗效确切、可根据体重给药、无需严密监测凝血功能参数、出血风险小等优势[11-12]。然而，低分子肝素需经皮下注射给药，注射部位可出现血肿、硬结、瘀青，甚至皮肤坏死等局部不良反应，给患者的生理、心理造成影响；另外，虽然低分子肝素引发的出血风险较普通肝素低，但仍存在出血的风险，说明书推荐用药时间一般不超过10 d[13]。对髋、膝关节置换术后患者而言，受手术创伤、活动限制等因素的影响，患者通常有较长时间的抗凝需求，临床常转向物理干预或其他药物治疗的方式，但是，对于出院患者而言，其对物理干预方式的依从性通常较低，采取联合其他使用方便、安全、有效的药物进行抗凝治疗的方式更容易受到临床认可[14]。阿司匹林作为经典抗血小板药物，可通过不可逆抑制环氧合酶合成来降低血栓素A2合成，阻断其促血小板聚集效应，进而抑制血栓形成[15]。有证据显示，阿司匹林还能通过上调组织因子途径抑制物、下调组织因子的表达，抑制凝血酶原形成，从而抑制血栓形成，促进血栓降解[16]。本研究发现，用药后5周，观察组患者的APTT、PT均长于对照组患者，提示低分子肝素序贯阿司匹林治疗对改善髋或膝关节置换术患者的凝血功能具有积极意义。基础研究结果显示，阿司匹林能够延长大鼠的APTT、PT，改善血小板聚集及凝血功能[17]，支持本研究结果。有研究发现，长期卧床患者下肢股静脉血流速度可明显减慢，血液瘀滞，增加下肢DVT的发生风险，通过加快下肢静脉血流速度可有效降低下肢DVT的发生风险[18]。本研究中，用药5周后，观察组患者的股静脉血流峰速度高于对照组患者，提示低分子肝素序贯阿司匹林治疗有助于改善髋或膝关节置换术患者的下肢血流动力学指标，可能与阿司匹林能通过抑制血小板聚集、延长凝血酶原时间等改善血液黏度，减轻血液瘀滞有关[19]。本研究亦发现，用药后5周内，观察组患者下肢DVT的发生率较对照组患者低，提示序贯阿司匹林能更好地预防下肢静脉血栓形成。Tan等[20]的研究发现，对于初次行髋或膝关节置换术的患者，阿司匹林对下肢DVT发生风险高患者的预防效果优于低分子肝素、华法林，与本研究结果相符。本研究中，两组患者均未出现严重的出血事件，而且两组患者的不良反应总发生率无明显差异，提示低分子肝素序贯阿司匹林治疗的安全性较好。值得注意的是，虽然药物治疗是髋或膝关节置换术后下肢DVT预防的关键，但同时应重视饮食、功能锻炼等基本预防措施，有条件者可联合弹力袜、气压泵等物理措施辅助预防。

综上所述，对于单侧髋或膝关节置换术后患者，采用低分子肝素序贯阿司匹林治疗相较于单纯行低分子肝素抗凝疗法更利于凝血功能、下肢静脉血流动力学指标的改善，并可有效预防下肢DVT发生，安全性较好，值得临床应用。