基于理化性质 生物利用度和靶向递送的白藜芦醇现代药剂学研究进展△

周金凤，王晨林，田梦丽，齐学洁

天津中医药大学，天津 301617

白藜芦醇（resveratrol）是一种非黄酮类多酚化合物，是虎杖的主要活性成分，在葡萄、桑葚等植物中也广泛存在，是一种天然的植物抗毒素。白藜芦醇具有神经保护[1-2]、抗肿瘤[3]、抗菌[4]、抗衰老[5]、保护心血管[6]等药理作用，广泛应用于医药、食品和化妆品领域。本文综述白藜芦醇的理化性质和药理活性，并在此基础上总结了为提高白藜芦醇生物利用度和靶向递送使用的制剂学技术，以及应运而生的各种新型制剂，为白藜芦醇新型靶向给药系统的研究开发提供参考。

1 理化性质

白藜芦醇又称芪三酚，化学名为(E)-3,5,4′-三羟基二苯乙烯，分子式为C14H12O3，相对分子质量为228.25。白藜芦醇主要以顺式和反式2 种异构体形式存在，其中反式白藜芦醇是其主要的存在形式，并且生理活性更强。

白藜芦醇为白色针状结晶，无味，易溶于乙醚、三氯甲烷、甲醇、丙酮等有机溶剂，但是水溶性差，在水中的溶解度为0.3 mg·L-1[7]。白藜芦醇在365 nm的紫外光照射下能产生荧光，与三氯化铁-铁氰化钾反应显蓝色[8]，与氨水等碱性溶液反应显红色，此特征可以作为白藜芦醇的定性鉴别依据[9]。由于白藜芦醇结构上存在多个酚羟基，导致其在碱性、遇光条件下不稳定，因此应低温避光保存[10]。

2 药理活性

白藜芦醇具有多种药理活性，在神经保护、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、保护心血管等方面作用显著，还可以与其他药物合用起到协同作用，以提高药物的生物利用度和药效。

2.1 神经保护作用

白藜芦醇是沉默信息调控因子1（SIRT1）的天然激活剂[11]，能够通过激活SIRT1 发挥神经保护作用[12]。近年来，白藜芦醇的神经保护作用受到研究者的重视。白藜芦醇可以透过血脑屏障进入脑组织，从而对一些神经退行性疾病如抑郁症[13]、阿尔茨海默病（AD）[14]、帕金森病（PD）[15]、亨廷顿病（HD）[16]和癫痫[17]等起到预防和治疗作用。

研究发现，白藜芦醇可能通过激活SIRT1[18]，减轻体内、体外β-淀粉样蛋白（Aβ）相关线粒体氧化应激[14]来达到治疗AD 的目的。倪佳颖等[19]研究表明，白藜芦醇可以降低围绝经期抑郁症模型大鼠下丘脑及垂体雌激素受体（ER）蛋白表达，有效改善大鼠的抑郁行为。白藜芦醇能够改善哇巴因诱导的抑郁症模型小鼠的认知能力、学习记忆能力，缓解其焦虑程度[20]，还能够剂量依赖性地调节脑源性神经营养因子（BDNF）水平，发挥抗抑郁作用[21]，而且其与胡椒碱联合用药可拮抗慢性应激引起的大鼠抑郁样行为[22]。

白藜芦醇能够治疗和缓解癫痫的发生[23]，能够通过保护线粒体和降低癫痫过程中的氧化应激发挥治疗癫痫的作用[24]。其能够减弱谷氨酸诱导的葡萄糖兴奋性毒性，提高氨基丁酸的抑制作用，对海因酸（KA）诱导的癫痫模型大鼠有治疗作用[25]。白藜芦醇可能通过激活PD大鼠的Toll样受体3（TLR3）/β-干扰素Toll 样受体结构域衔接蛋白（TRIF）信号通路，减少促炎因子的释放，抑制PD大鼠的炎症反应，减轻神经元的损伤，发挥神经保护作用[26]。

白藜芦醇还是一种具有抗氧化和自噬功能的膳食多酚，能够减慢HD的进程[16]，通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）预防HD 造成的神经元障碍[27]。白藜芦醇能够激活脱乙酰基酶的活性，改善与HD小鼠线粒体功能相关基因的转录，改善小鼠运动协调和学习能力[28]。除此之外，白藜芦醇还可以减轻脑缺血/再灌注（I/R）损伤[29]，缓解慢性缩窄损伤（CCI）手术诱导的大鼠神经性疼痛[30]，治疗肌萎缩侧索硬化[31]和缺血性脑卒中大鼠[32]，改善缺氧缺血性脑损伤[33]和脑低灌注大鼠的认知功能[34]。

2.2 抗肿瘤活性

白藜芦醇是一种天然的抗癌物质，被称为继紫杉醇之后又一新的绿色抗肿瘤药物。Li 等[35]研究发现，白藜芦醇能够激活Caspase-3和Caspase-9，上调p53 的表达，下调细胞周期蛋白B1 的表达，诱导人乳腺癌HeLa 细胞凋亡，抑制细胞增殖。陈前昭等[36]研究发现，白藜芦醇可以促进p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）的磷酸化，并且诱导结肠癌细胞LoVo发生S期阻滞，明显抑制LoVo细胞增殖，并且呈物质的量浓度-时间依赖性[37]。白藜芦醇通过抑制基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9 的表达，抑制人肾透明细胞腺癌细胞786-O 的增殖、迁移和侵袭[38]。

白藜芦醇通过调节结肠癌细胞的上皮间质转化（EMT），从而抑制结肠癌的侵袭和转移[39]。马作红等[40]研究表明，白藜芦醇能够减轻胰腺癌大鼠的肿瘤质量、缩小肿瘤体积、提高T 细胞免疫效应，从而促进细胞凋亡。此外，其也可以通过提高蛋白H3赖氨酸9（acH3K9）、acH3K14、acH4K12 等组蛋白的表达水平，抑制人肾癌细胞ACHN 的生长[41]。白藜芦醇能够调节子宫内膜癌小鼠体内雌激素内稳态，从而治疗子宫内膜癌[42]。通过体内、体外实验发现，白藜芦醇对宫颈癌[43]、骨髓瘤[44]、乳腺癌[45]、前列腺癌[46]、肝癌[47]、肾癌[48]等均有抑制作用。

2.3 其他药理活性

Ma 等[49]研究表明，白藜芦醇对革兰阳性菌（抑菌质量浓度为0.625～521.000 μg·mL-1）和革兰阴性菌（抑菌质量浓度为16.5～260.0 μg·mL-1）均具有显著的抑制作用。白藜芦醇可以通过调节脑和肾组织中Klotho基因的表达[50]，减少氧化应激，延缓组织及细胞的衰老[51]。白藜芦醇可以提高患有抑郁症大鼠的雌激素水平[19]，并且能够与雌激素受体结合，发挥类雌激素样作用[52]。此外，白藜芦醇还具有抗氧化[53]、抗炎[54]、预防骨质疏松[55]、治疗糖尿病[56]、抗流行病毒[57]、抗疲劳[58]、保护心血管[6]等作用。

为克服白藜芦醇水溶性差、生物利用度低的缺点，研究工作者将白藜芦醇与其他药物联合使用，不仅能够达到协同治疗的效果，而且能够延迟和减少耐药性的发生。白藜芦醇联合姜黄素[59]、紫杉醇[60]用药，均能够协同诱导人喉癌细胞的凋亡。有研究发现，烟酰胺能够增强白藜芦醇诱导聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）激活的能力，提高抗炎效果[61]。白藜芦醇与胡椒碱联合用药可拮抗慢性应激引起的抑郁样行为[22]。此外，白藜芦醇与中药处方联合用药，能够减轻术后化疗宫颈癌患者泌尿道和上消化道放疗不良反应、提高患者体力，达到增效减毒的效果[62]。

3 提高白藜芦醇生物利用度的现代药剂学研究

白藜芦醇药理活性广泛，尤其对AD、抑郁症、癫痫、PD、HD 等神经性疾病和各种癌症作用显著。然而由于白藜芦醇的水溶性差、不稳定、首过效应强、体内代谢迅速、生物利用度低[63]等因素，导致其药理活性不能有效发挥，从而限制了其在临床上的应用。因此，研究者利用现代药剂学技术，通过将白藜芦醇制备成环糊精（CD）包合物、固体分散体、微乳、纳米混悬液、纳米脂质体、微囊、微球、纳米粒、纳米乳、脂质体、脂质体凝胶剂等剂型，改善白藜芦醇的水溶性，提高其生物利用度和靶向性，扩大其在生物医学领域的应用，为其新型制剂的研究和应用提供了参考。

3.1 CD包合物

CD及其衍生物因为具有外亲水、内疏水的特殊化学结构，可以与难溶性药物形成包合物，从而提高药物的水溶性和稳定性。研究表明，α、β和γ3种CD 均可以与白藜芦醇形成包合物，其中以羟丙基-β-CD（HP-β-CD）的增溶效果最好，并且形成包合物以后能够提高白藜芦醇的稳定性[64]。齐学洁等[65]采用冷冻干燥法制备了白藜芦醇/HP-β-CD 包合物，使得白藜芦醇的溶解度和溶出速率显著增加。白藜芦醇HP-γ-CD 包合物不仅提高了白藜芦醇的溶解度，还能抑制空肠弯曲杆菌生物膜的形成，改善食品的安全性并延长保质期[66]。研究发现，将白藜芦醇与新型环淀粉（CA）制备成CA 包合物，其水溶性是白藜芦醇的6000倍[67]。

3.2 固体分散体

固体分散体是将药物以分子、无定型、微晶态形式等均匀分散在载体中形成的固体分散系统，具有粒径小、服用方便、溶解度高、吸收迅速、生物利用度高、能够增加药物的稳定性并延缓药物释放的特点[68]。杨雨微等[69]制备的白藜芦醇固体分散体中药物的溶出度高达72.49%。负载白藜芦醇的二氧化镁固体分散体不但能够增加白藜芦醇的溶解度，并且使其生物利用度提高3倍[70]。

3.3 微乳

微乳和自微乳因为能够负载水溶性和脂溶性药物，具有增加药物的表面积和溶解度、促进药物吸收、提高药物的稳定性和生物利用度等优点，在药物制剂领域备受关注[71]。李晓燕[72]制备的白藜芦醇微乳能够增加药物的经皮渗透量、促进药物透皮吸收、抑制黑色素生成，具有美白作用。Seljak等[73]研究表明，采用直接压片法制备的白藜芦醇自微乳化片剂可以有效改善白藜芦醇的溶解度。另有研究显示，与白藜芦醇混悬液相比，单向肠灌流实验中SD大鼠对白藜芦醇微乳的肠吸收效果更好，生物利用度更高[74]。刘永飞[75]制备的白藜芦醇过饱和自微乳能够有效地提高白藜芦醇的溶解度和溶出速率。

3.4 纳米混悬液

纳米混悬液是一种针对白藜芦醇、姜黄素等难溶性药物开发的新剂型，是采用少量表面活性剂或高分子聚合物作为稳定剂，将药物的粒径降低至纳米级，从而增加药物的溶出度，进而提高其生物利用度[76]。研究表明，反式白藜芦醇纳米混悬液能够提高白藜芦醇的化学稳定性，显著增加其水溶性，并且纳米混悬液的浓度-时间曲线下面积（AUC）比游离白藜芦醇高3.6 倍，显著延长了药物在体内的滞留时间[77]。王建泽等[78]研究发现，白藜芦醇纳米乳的AUC是混悬剂的1.45倍，最大血药浓度（Cmax）是混悬剂的1.93 倍，避免了药物在体内的降解，大大提高了白藜芦醇的生物利用度。

3.5 纳米脂质体

固体脂质纳米粒和纳米结构脂质体均能提高白藜芦醇的口服生物利用度[79]，而且固体脂质纳米粒不但能够持续释放白藜芦醇，还能有效防止其诱导的细胞毒作用[80]。王欣宇等[81]研究表明，白藜芦醇纳米脂质体的粒径均匀，能够显著提高白藜芦醇的抗氧化活性和稳定性。并且纳米脂质体可以减慢白藜芦醇在体内的清除速率，延长体内代谢时间[82]。

3.6 微囊

微囊是指用囊材将固体或液体药物包裹使之形成微小药库型胶囊，具有缓、控释和靶向性特点，能够减少药物不良反应、增强药物稳定性、延长药物作用时间、减少给药次数、提高生物利用度等[83]。通过超声雾化制备负载白藜芦醇的聚ε-己内酯（PLC）微囊，能够保留白藜芦醇的抗氧化活性，抑制巨噬细胞的炎症反应，发挥局部抗炎作用[84]。霍云峰[85]采用复合粒子包埋技术制备白藜芦醇微囊，该微囊在胃中有明显的缓释作用，具有抗氧化和抗肿瘤活性。

3.7 微球

微球是指直径在几微米到几百微米之间、能够实现可控释放药物的微小球状聚合物[86]。张纯刚等[87]制备的白藜芦醇壳聚糖缓释微球的AUC0→∞是游离药物的4.43 倍，缓释微球不但提高了白藜芦醇的水溶性，延长了药物在体内的滞留时间，还显著提高了其生物利用度。Peng 等[88]制备的香兰素交联白藜芦醇壳聚糖微球不仅能够有效保护白藜芦醇的光、热稳定性，而且能够控制白藜芦醇的释放。Pignatello 等[89]制备的新型白藜芦醇微球能够改善白藜芦醇的稳定性和抗氧化活性。于琛琛等[90]制备的白藜芦醇HP-β-CD/Chitosan 缓释微球的生物利用度明显高于白藜芦醇原料药和HP-β-CD 包合物，12 h的累积释放度为72%。王彦君等[91]制备的长效白藜芦醇微球能够显著提高白藜芦醇在血液中循环的时间，减少了给药次数。

4 增强白藜芦醇递送靶向性的现代药剂学研究

4.1 纳米制剂

纳米制剂因具有缓、控释，靶向识别，生物相容性好等优势，在新型递药系统研究领域备受关注。随着纳米技术的不断发展，各种关于白藜芦醇纳米制剂的研究层出不穷，主要包括纳米粒[92]、纳米囊[93]、纳米乳[78]、可降解纳米粒[94]、纳米混悬液[95]、脂质纳米粒[81]等。

余双文[96]制备的白藜芦醇纳米粒通过鼻腔给药后能够绕过血脑屏障直接将药物递送到脑组织，提高药物经鼻入脑的转运效率，进一步增强白藜芦醇对多发性硬化症的治疗效果。白藜芦醇纳米粒具有良好的缓释作用，能够减少AD 大鼠Aβ1-42的表达，提高大鼠的认知能力[97]。纳米粒还能够将白藜芦醇靶向递送到大脑，有效治疗脑出血[98]。研究发现，脂质纳米粒被载脂蛋白E 功能化后，也能够脑靶向递送白藜芦醇，避免白藜芦醇在血液中的降解[99]。Wang等[100]使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒作为载体，制备可吸入CD-白藜芦醇包合物纳米粒，在肺部靶向累积药物浓度，显著增强白藜芦醇对非小细胞肺癌（NSCLC）的抗癌活性。

研究发现，纳米囊具有化学多功能性，不仅能够提高药物的抗氧化活性和稳定性[101]，并且能够靶向递送药物[102]。纳米囊负载白藜芦醇可以透过血脑屏障，提高脑组织中白藜芦醇的含量，从而对AD大鼠发挥神经保护作用[103]。

与传统的载药系统相比，纳米乳能够提高亲脂性化合物的水溶性，促进难溶性药物的皮肤渗透并且增强细胞对药物的摄取[104]。研究表明，纳米乳能够提高白藜芦醇的溶解性和稳定性，并且具有脑靶向性[105]，提高脑组织中白藜芦醇的浓度能够减轻手术引起的认知障碍和海马神经炎症[106]。

此外，纳米混悬剂是一种纯的药物纳米粒子的胶态分散体系，因具有能提高难溶性药物的溶解度和溶出速率[107]的特点，在靶向给药领域受到研究者的关注。郝吉福[108]制备的白藜芦醇纳米混悬剂原位凝胶经鼻腔给药AD 模型小鼠，可实现白藜芦醇的脑靶向递送，显著改善了小鼠的学习记忆能力。

4.2 脂质体

脂质体是一种不良反应小、生物利用度高、靶向性好、可生物降解、释放缓慢的新型给药系统[109]。Wiedenhoeft 等[110]制备的白藜芦醇脂质体能够有效地将白藜芦醇传递至大脑微循环，减轻脑微血管氧化应激，对脑微血管具有保护作用。研究表明，白藜芦醇脂质体口服给药在改善PD模型大鼠的组织学指标方面比白藜芦醇单体作用更强[111]。Kuo 等[112]制备的白藜芦醇和没食子酸复合脂质体能够保护多巴胺能神经元免于凋亡，靶向治疗PD。脂质体包裹白藜芦醇后不但改善了白藜芦醇的理化性质，并且能够靶向传递白藜芦醇，诱导细胞凋亡，从而有效治疗乳腺癌[113]。

普通脂质体稳定性相对较差，长循环脂质体因稳定性高、能够有效延长血液循环时间等优势而备受青睐。段佳等[114]制备的白藜芦醇长循环脂质体能够靶向作用于人乳腺癌细胞MDA-MB-231，明显抑制细胞增殖，并且呈现浓度依赖性。此外，磁性脂质体具有磁响应性，能够磁靶向递送药物，从而提高靶向部位的药物浓度。王美丽[115]制备的白藜芦醇磁性脂质体不仅显著提高了白藜芦醇的Cmax，而且使到达脑部的白藜芦醇含量为原药的3 倍多，能够有效靶向治疗PD。

4.3 脂质体凝胶剂

白藜芦醇既能制备成脂质体又能制备成凝胶[116]，而脂质体凝胶剂兼具脂质体和凝胶的特性，可以在体内形成药物储库，缓慢、靶向释放药物。要辉[117]制备的白藜芦醇脂质体温敏凝胶剂既提高了白藜芦醇的溶解度，又可以达到定位释放的目的，在坐骨神经损伤模型大鼠体内的消除半衰期（t1/2）是普通脂质体的4.2 倍，显著延长了白藜芦醇的释放时间，提高白藜芦醇对受损神经的修复效果。

近些年，关于白藜芦醇的现代药剂学应用的研究很多，从提高白藜芦醇的生物利用度和缓释、靶向性等作用方面进行对比（表1），发现不同类型制剂也存在局限性：CD包合物可以提高白藜芦醇的水溶性，但并不能改善其在体内的药动学行为；脂质体能够提高白藜芦醇的稳定性，并增强其神经保护作用，但是开发成本高；纳米乳稳定性差，因部分表面活性剂的毒性导致其应用受限，难以实现工业化生产等。

表1 白藜芦醇的现代药剂学应用对比

5 结语与展望

白藜芦醇具有明显的神经保护和抗癌作用，具有良好的临床应用前景。然而由于白藜芦醇具有水溶性差、生物利用度低、体内代谢迅速的缺点，并且极易转换成活性更低的顺式异构体，体外实验的有效浓度远大于血药浓度，这些因素极大地限制了白藜芦醇的应用。CD 包合物、固体分散体、乳剂、微球、微囊、纳米制剂、脂质体、脂质体凝胶剂等新型制剂能够提高白藜芦醇的生物利用度和靶向性。然而这些研究绝大多数还处在动物实验阶段，而临床上的安全性、有效性、患者顺应性等方面还有待深入探讨。期待未来能够开发出可以同时克服白藜芦醇理化性质和药动学缺点的新型制剂，并且尽早进入临床试验研究，充分发挥白藜芦醇的药理作用，为广大患者造福。