中老年不典型膜性肾病的临床与病理分析

徐贇 王维维 程晓霞

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是慢性肾脏疾病常见的病理类型，以肾小球基底膜弥漫增厚伴上皮细胞下免疫复合物沉积为特征。MN分为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）、继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN）和不典型膜性肾病（atypical membranous nephropathy，AMN）。AMN是指病理表现与SMN相似，但未找到明确继发性病因的一类疾病［1］。既往观点认为，AMN好发于年轻人，IMN多发于老年人。随着肾活检的普及，中老年人群中AMN的发生率有明显增加，因为中老年人伴有的基础疾病多，免疫功能低下，容易合并感染、高凝状态、动脉硬化等，给治疗带来更多的困难，预后也会更差。本研究旨在探讨中老年AMN的临床与病理的特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性收集2015年1月至2020年12月在杭州市中医院肾内科住院并行肾活检的中老年AMN患者73例（≥45岁），青年AMN患者30例（18～44岁），分别作为中老年组和青年组。（1）纳入标准：①符合AMN病理特点［1］；②具有完整的病史、临床、病理资料；③随访6个月以上。（2）排除标准：①明确诊断为SMN；②合并其他原发性或继发性肾病者；③肾活检时肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）≤30 mL/min（EPI公式）；④临床或病理资料不完整及失访的患者。

1.2 研究方法 （1）回顾性收集两组患者的临床资料、实验室检查结果：包括患者的性别、年龄、身体质量指数（BMI），是否伴有高血压、糖尿病病史，是否有血栓栓塞、急性肾衰等并发症，血常规、尿常规、尿渗透压、体液免疫、抗核抗体谱、24 h尿蛋白定量、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血清白蛋白（blood serum albumin，ALB）、乙肝三系、凝血功能等实验室指标，应用EPI公式估算的肾小球滤过率（eGFR）。（2）肾脏病理学检查：所有患者的肾组织均进行常规光镜、免疫荧光和电镜检查。光镜常规需行HE、PAS、PASM及MASSON染色。免疫荧光观察肾组织IgA、IgG亚型、IgM、C3、C1q的沉积强度及部位和抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的强度。电镜观察有无电子致密物沉积，以及沉积部位、足细胞病变。

1.3 评估指标 （1）从肾穿之日起治疗6个月疗效判断［2］：完全缓解（complete remission，CR）：24 h尿蛋白定量≤300 mg，ALB≥30 g/L，Scr在正常范围内；部分缓解（partial remission，PR）：24 h尿蛋白定量较基线值下降50%以上，且＜3.5 g，ALB＞25 g/L，Scr基本正常；未缓解，持续肾病范围蛋白尿，治疗6个月未达CR或PR。总缓解率=（部分缓解+完全缓解）例数/总例数×100%。（2）肾小管间质病变程度：采用Katafuchi肾脏病理评分标准［3］，肾小管间质积分以病变所占皮质肾组织面积的百分比计算。0分：无病变；1分：病变＜25%；2分：病变25%～50%；3分：病变＞50%。肾小管间质积分0～9分，包括肾小管萎缩（0～3分）、间质纤维化（0～3分）、间质炎性细胞浸润（0～3分）。肾小管间质病变程度分为无病变（0分）、轻度（1～3分）、中度（4～6分）和重度（7～9分）。

1.4 统计学方法 采用SPSS.25统计软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以［n（%）］表示，两组间比较采用χ2检验。采用单因素及多因素有序logistic回归分析影响蛋白尿缓解的相关因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组AMN患者的临床资料及实验室检查结果比较 中老年组合并高血压、糖尿病的比例高于青年组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与青年组相较，中老年组的BUN、乙肝三系指标阳性比例高，ALB、eGFR、尿渗透压低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组AMN患者的临床资料及实验室检查结果比较

2.2 两组AMN患者的肾组织病理学检查比较 两组AMN患者均有不同程度的肾小球球性或节段性硬化，与青年AMN组相较，中老年组患者肾小球硬化比例更高，肾小管间质慢性病变损伤程度比青年组更重，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组AMN患者的肾组织病理学检查比较［n（%）］

2.3 两组治疗6个月的疗效比较 治疗6个月后，青年组的完全缓解率为23.3%（7/30）、部分缓解率为36.7%（11/30）、总缓解率为60.0%，中老年组的完全缓解率为6.8%（5/73）、部分缓解率为42.5%（31/73）、总缓解率为49.3%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 影响AMN患者蛋白尿缓解、预后的单因素及多因素logistic回归分析 基于治疗6个月AMN患者的蛋白尿缓解情况，将年龄、性别、是否有高血压、是否有糖尿病、24 h蛋白尿量、ALB、Scr等变量纳入单因素logistic回归分析，然后将上述统计分析结果中P＜0.1的变量纳入多因素logistic回归模型，结果显示年龄、ALB、尿蛋白定量、Scr是影响AMN患者蛋白尿缓解、预后的因素。见表3-4。

表3 单因素logistic回归分析结果

表4 多因素logistic回归分析结果

3 讨论

MN是慢性肾脏疾病常见的病理类型，中老年人的发生率最高［4］，其中AMN占比高达34.9%～51.8%［5-6］。李亚林等［7］报道了43例AMN，其中＞50岁者占比51.6%。一项单中心回顾性研究中，41例AMN患者经治疗后的完全缓解率仅为14.63%［8］。由于上述研究的病例数较少，难以为临床提供有效的判断依据。随着肾活检的广泛开展，膜性肾病的检出率呈逐年增高趋势，因此了解中老年AMN的特点，并进行及时治疗，有利于改善疾病预后。

孙丽君等［9］报道了25例AMN，患者男女之比为1.1∶1.0，52.0%表现为肾病综合征，60.0%表现为镜下血尿。本组AMN患者占本院同期肾活检膜性肾病的39.2%，男女之比为2.4∶1.0（男性多于女性），＞50岁者占比58.25%，中老年患者占同期AMN的70.9%（明显高于青年组），可能与肾穿刺的普及和安全性提高后，中老年接受肾穿刺的比例增加有关。与青年AMN组比较，中老年AMN组表现为镜下血尿（61.6%vs.46.7%）、肾病范围蛋白尿（64.4%vs.53.3%）更为多见。肾组织病理学检查显示，中老年组AMN患者肾小球球性硬化的出现率为76.7%，明显高于青年组（50%），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组新月体形成的发生率均在10%左右；中老年组肾小管间质的损伤程度明显重于青年组，尤其是中重度损伤，可能与中老年组伴发的其他疾病对肾脏产生影响有关，与既往文献报道结果基本一致［10-11］。

2009年，BECK等［12］首次报道37例IMN患者中有26例 （约70%）抗M型PLA2R抗体阳性。有学者认为，可通过PLA2R检测初步判定IMN严重度及疗效，鉴别AMN与IMN。国内WANG等［13］研究发现，114例继发性膜性肾病患者中的44例癌症患者有18例（41%）具有抗PLA2R抗体，原发病为结节病、肿瘤或丙肝等。本组AMN患者中，青年组和中老年组肾脏PLA2R的阳性率达50%，可能与这些AMN患者潜伏的原发病因有关。

目前，有关影响中老年AMN患者预后的危险因素研究报道较少。KOYAMA等［14］研究指出，血清白蛋白水平高和肾功能良好是MN患者肾脏生存的良好预测因子，而高血压、高龄是MN患者生存的不良预后因素。笔者通过多因素有序logistic回归分析发现，年龄、低蛋白血症、蛋白尿、Scr是影响肾脏预后的危险因素。由于中老年组患者的年龄大、肾病范围蛋白尿多、ALB水平低、肾功能基础差，导致中老年AMN患者治疗6个月内的完全缓解率、总缓解率均低于青年组。研究还发现，中老年AMN的发病率有增高趋势，与青年AMN患者存在差异，同时易合并高血压、糖尿病等基础疾病，导致肾脏病理损害较重。因此，中老年AMN患者在疾病发展初期就应该进行积极的肾病及基础疾病治疗，注重原发疾病的筛查，明确继发因素，进而改善预后。