病灶内注射博来霉素治疗局限型疣状静脉畸形

李函育 张世仁 仇雅璟 林晓曦

疣状静脉畸形（Verrucous venous malformation，VVM），也称疣状血管瘤（Verrucous hemangioma，VH），为一种罕见的血管增生性疾病，一般在患者出生时或儿童时期出现。1967 年，Imperial 和Helwig报道了21 例疣状血管瘤，并与其他类型的血管瘤相区别[1-2]。疣状静脉畸形早期可表现为蓝红色、无角化、柔软、可压缩和有边界的病变，而后转变为角化过度和疣状的外观。其独特的组织病理学特征包括表皮角化过度和疣状棘皮症，以及其下方真皮中可进一步延伸到皮下脂肪的血管扩张和乳头状瘤病[3]，故组织活检有助于疣状静脉畸形的诊断。病灶的出血一般发生在外伤或抓伤后[4]，尽管手术切除后复发率高，但仍是疣状静脉畸形的一线治疗方式[5]。

博来霉素是一种细胞毒性抗肿瘤抗生素的衍生物，对血管内皮有硬化作用[2]。病灶内注射博莱霉素已成功用于治疗婴儿血管瘤和部分类型的血管畸形[6]，据此我们猜测其可能成为治疗疣状静脉畸形的有效方法[7]，所以我们进行了本项前瞻性研究，以探索病灶内注射博莱霉素治疗疣状静脉畸形的安全性和有效性。

1 资料和方法

2016 年至2022 年，对我院收治的18 例疣状静脉畸形患者进行了一项前瞻性队列研究（中国临床试验注册中心：ChiCTR-OPh-17012006）。根据 病史、临床表现、磁共振成像（MRI）或多普勒超声检查结果对患者进行诊断。根据《赫尔辛基宣言》制定了知情同意书。使用标准化的信息表来收集患者相关数据，包括性别、年龄、病变部位和大小、可能的症状（如疼痛或功能障碍）、体质量、临床病史、博来霉素剂量、治疗次数、治疗效果、不良反应和随访结果。在患者治疗前后拍摄临床照片，并于治疗前对患者进行血液检查（血常规、肝肾功能）和胸部X线检查。

治疗过程中，成年患者局部麻醉后即可经皮进行病灶内博莱霉素注射，而对于哭闹无法配合的儿童患者使用静脉麻醉后进行注射。将15 mg 博来霉素（粉剂，浙江海正药业有限公司）用10 mL 0.9%生理盐水复溶，配制成浓度为1.5 mg/mL 的博莱霉素注射液。根据病变的大小和患者的体质量，每次治疗的剂量范围为3～15 mg。选择多个部位来进行注射，每个部位之间距离为1 cm[8]。注射前使用27 G 针头进行回抽检查，确认无回血后缓慢地将博来霉素注入病灶，当注射的病灶部位变硬后，即停止注射。接受完注射治疗的患者皆需观察30 min，无严重不良反应后即可离开。本组患者注射后除了轻微肿胀外，均无其他不良反应。

两次注射的间隔时间为2～4 个月，具体取决于患者的情况和反应。每次随访时，对患者所有的相关并发症进行评估。若病灶缩小至原来的25%以下或注射3 次后仍无明显效果，则终止其治疗。

治疗结果由3 名和本研究无关的医生根据治疗前后的照片（主要评价指标）和MRI 或多普勒超声检查结果（次要评价指标）来评估治疗效果。若病灶消退＞50%，则其治疗效果评价为“良好”，若病灶消退25%～50%，则为“部分有效”，若病灶消退＜25%，为治疗“无效果”[5]。

2 结果

患者的人口统计学资料和治疗细节见表1。患者的平均随访期为11.7 个月（范围：2～32 个月；标准差：7.6 个月）。18 例患者中，男性10 例、女性8例，平均年龄为7.8 岁（范围：4 个月～32 岁；标准差：8.9 岁）。其中，15 例未满18 岁，3 例为成年人。病灶位于上肢的有11 例，位于下肢的7 例；所有病灶都是位于单侧的。病灶直径＜5 cm 的有16 例，弥漫型病灶2 例。有2 例患者的病灶部位偶尔会出现可以忍受的疼痛感，其余患者均未出现与病灶相关的疼痛或功能障碍等。所有患者治疗前的血常规、肝肾功能及胸部X 线检查均未见异常。

患者的平均注射次数为2.1 次（1～5 次）。每次博莱霉素的治疗剂量为3～15 mg，累积剂量为9～54 mg。患者1～10 号均有治疗前和治疗后的MRI 或多普勒超声检查结果（表1），且摄影评估的结果和影像学检查结果一致。患者11～18 号缺乏治疗后的MRI 或多普勒超声检查结果，因此仅通过随访的照片来评估治疗效果。

表1 患者人口统计学和治疗细节Table 1 Patient demographics and treatment details

本组中14 例患者治疗效果良好（图1、2），均为局限型疣状静脉畸形患者；4 例无效果（包括2 例弥漫型疣状静脉畸形患者）。

图1 一名5 岁女性患者的足部局限型VVM，在注射一次博莱霉素的17 个月后可见病灶明显缩小Fig.1 A 5-year-old girl with a localized VVM on her foot showed significant lesion shrinkage 17 months after 1 bleomycin injection

本组所有患者治疗前均进行体检、常规血液检查、肝和肾功能血液检查和胸部X 线检查，以监测可能发生的不良事件，如血液学毒性作用、肝和肾功能障碍或肺部受累的迹象（纤维化、高血压）等。治疗前偶尔能感受到病灶部位出现疼痛感的患者表示，治疗后不适程度有所改善。治疗后所有患者均未发现不良事件，且随访期间未观察到任何关节功能障碍。所有患者在治疗后均出现了注射部位的肿胀，2 个月内均可逐渐消退。3 例患者在治疗后出现了可以忍受的局部疼痛，后均自行消退。6 例患者出现病灶局部浅表溃疡，通过换药治愈，浅表溃疡的最长治疗时间为2个月。2 例患者治疗局部出现了浅表性瘢痕。此外，有4 例患者出现色素过度沉着，2 例患者出现色素脱失，1 例患者同时出现了色素过度沉着和色素脱失。

图2 7 岁男性患者的VVM 病灶中段（白色箭头）接受了4 次博来霉素注射，而近端段未治疗（黑色箭头）。治疗前后的照片比较，可见病灶中接受治疗的部位有很好的效果Fig.2 This seven-year-old boy received 4 times of bleomycin injection for the median segment of his VVM lesion (white arrow),while the proximal segment remained untreated (black arrow).The treated part of the lesion had an excellent response to therapy according to before-and-after photographs

3 讨论

尽管通过手术切除疣状静脉畸形后的复发率超过30%，手术切除在目前仍被认为是疣状静脉畸形的一线治疗方法[5]。为了进一步降低复发率，许多治疗方法已与手术切除联合使用，如冷冻疗法、电烙术、激光疗法等，但效果有限[4，9-10]。基于先前在病灶内注射博莱霉素治疗普萘洛尔耐受型婴幼儿血管瘤和某些类型静脉畸形的成功（复发率极低）[11-12]，我们选择对疣状静脉畸形患者进行病灶内博来霉素注射，并研究其有效性和安全性。

博来霉素由轮状链霉菌产生，是一种被广泛使用的抗肿瘤抗生素，其作用是诱导单链和双链DNA断裂并抑制DNA 和RNA 合成[13]。病灶内注射博来霉素可以损伤细胞的DNA，导致治疗病灶的细胞凋亡，并对内皮细胞产生炎症和纤维化的作用。这种治疗方法已被证明在某些血管畸形和婴儿血管瘤中是成功的[6]。然而，病灶内注射博来霉素尚未广泛使用的主要原因是其可能产生的全身性毒性，特别是其与肺纤维化的关联。曾出现过病灶内注射博来霉素治疗其他血管畸形导致致命性并发症的案例[14]。其他研究表明，此种致命结果的危险因素包括累积的药物剂量和肾功能受损[15]。为预防此类风险的发生，我们在每次注射前和随访期间都对所有患者进行了体检、胸部X 线检查和肝肾功能检查。

根据先前发表的剂量方案，建议用于血管畸形的博来霉素浓度范围为0.5～1.5 mg/mL[16]。建议儿童每次剂量为0.5～1 mg/kg[11，17]，最大剂量为6 mg/kg[11]，累积剂量为0.3～39 mg[12]。本组中除15 号患者外，所有患者皆遵守了此建议，并且没有出现与博莱霉素相关的严重副作用。15 号患者因其病变类型为弥漫型，并反复地在不同的病变部位接受注射，最终累积剂量达到了54 mg，高于推荐剂量，故受到密切监测。其随访结果显示，病灶局部在治疗后未出现溃疡、出血、疼痛、瘢痕或色素沉着等不良反应。

所有患者在注射后，病灶均出现肿胀，但2 个月内均逐渐消退，患者均无任何严重的不适。本组中有6 例患者治疗后出现局部溃疡，经换药后治愈；其中有2 例出现局部浅表性瘢痕。本组中还有部分患者治疗后出现局部色素沉着和脱色，尽管我们的随访时间不足以证实这些色素变化是否是短暂的，但有证据表明这些色素变化是可逆的[12，18]。

本组中有77.8%的患者在MRI 和视觉评估下皆显示病灶有明显的缩小，但4 例患者（22.2%）无明显治疗效果，包括2 例弥漫型病变患者。6 号和15号患者是四肢部位较大的（＞5 cm）弥漫型病变，6 号患者仅接受了一次15 mg 剂量的博莱霉素病灶内注射，15 号患者注射5 次博莱霉素后亦被评价为“无效果”。对于此种弥漫型病变，每次注射皆针对了病变的不同部位，但治疗效果仍不佳。在其余14 例局限型疣状静脉畸形病灶中，仅有2 例对病灶内注射博来霉素无效果，局限型病灶的有效率为87.5%（14/16）。8 号患者右肘部局限型疣状静脉畸形病变，6 个月的治疗期间未观察到病灶有明显进展，且在3 次注射治疗后病灶无明显缩小，终止治疗的10个月的随访中，病灶亦保持稳定，并在MRI 影像上没有显示出进展的迹象。17 号患者左侧踝部的局限型病变在1 次注射后多次出现溃疡，且患者疼痛感加重，终止治疗后随访5 个月，病灶未见明显进展。所有患者在平均11.7 个月的随访期间均未发现任何复发的情况。

对局限型疣状静脉畸形病灶的患者，病灶内注射博来霉素可有效延缓其进展，或缩小病灶体积，但需进一步随访以评估其疗效的持续时间。对担心术后复发的患者，选择病灶内注射博来霉素是终止病情进展的有效方式。