孕中期唐氏综合征血清学筛查高风险与不良妊娠结局的关系

周丽珍

唐氏综合征（Down’s Syndrome，DS）也是先天愚型的疾病之一，是一种在临床产科中，较为常见的染色体的相关疾病[1]。就目前的研究中指出[2]，我国唐氏儿发生率为1/600～1/800，但就目前的情况中大约为60.00%及以上的患儿在妊娠早、中期就会出现自发流产或死胎，因此也有一定比例的产妇未出现流产的情况，则有可能进行正常的分娩。但是由于唐氏儿存在严重智力障碍、体格发育障碍，50%伴有各种先天畸形，生活不能自理，且至今尚无有效治疗方法，因此如果新生儿娩出后，对于婴幼儿带来了终身的痛苦与伤害，整个家庭也会因为这个问题给家庭和社会带来沉重的负担[3-4]。因此在孕中期时间段，对孕妇进行产前筛查（主要指在孕期通过检测母体血清标志物并结合孕妇相关临床信息），包括血清学筛查、超声检查，必要时行介入性产前诊断，对唐氏综合征及其他常见染色体病的发病风险予以评估，可以帮助防止唐氏儿的出生，最终达到降低出生缺陷率的目的，对提高人口素质具有重要意义[5-6]。基于此本研究选取医院在孕中期接受唐氏综合征血清学检查结果为高风险的孕妇，并对其进行随访，获得与不良妊娠结局的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：单胎妊娠；接受唐氏筛查时为孕中期；检查后于医院分娩；汉族且无吸烟史；知情同意行妊娠及产后整个周期随访；21三体综合征高风险组风险值≥1/270的孕妇；21三体综合征低风险组风险值＜1/1 000的孕妇。排除标准：筛查后因预测结果较差而选择终止妊娠；辅助生殖的妊娠；认知、沟通、精神障碍；妊娠合并症（原发性高血压、慢性肾炎、内分泌系统疾病等）；夫妇任何一方携带有染色体结构异常或既往有过染色体异常儿的妊娠；所采集资料不完整者。将在医院（2018年1月1日—2020年4月30日）收治接受孕中期唐氏综合征血清学筛查结果为高风险诊断的孕妇89例设为高风险组，孕周15～20周，平均（18.1±1.2）周，年龄21～45岁，平均（28.3±2.5）岁，体质量55.2～80.1 kg，平均（62.1±2.2）kg。并选取同期接受孕中期唐氏综合征血清学筛查结果为低风险与无风险的孕妇总计193例设为低风险组，孕周15～20周，平均（18.0±1.3）周，年龄21～44岁，平均（28.1±2.4）岁，体质量54.5～80.5 kg，平均（61.5±2.3）kg。在一般资料相对照，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

取孕妇孕15～20周时，对其进行晨时空腹静脉血的抽取，抽取量为5 mL，经3 000 r/min离心后取上层血清，进行唐氏综合征血清筛查，以芬兰PerkinElmer型号DELFIA Xpress 6000检测仪器，应用时间分辨免疫荧光法进行甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、游离绒毛膜促性腺激素（free human chorionic gonadotropin hormone β subunit，free β-hCG）和游离雌三醇（ultra estriol3，uE3）检测。包括了21三体、18三体高风险，并对产妇进行随访直至分娩。主要包括了产妇分娩结局和新生儿分娩结局的差异。

1.3 观察指标

统计两组孕妇母婴不良妊娠结局及筛查结果与不良妊娠结局的关系[7]。

1.4 统计学处理

以软件SPSS 20.0分析，计量资料表示为（±s），采用t检验；计数资料表示为（n，%），采用χ2检验，血清学筛查风险与不良妊娠结局的关系采用Spearman相关性分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组产妇随访分娩结局比较

患有子痫前期、羊水过多/过少及早产发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。而在高风险组产妇，出现妊娠糖尿病及胎膜早破的发生率明显高于低风险组，且总异常发生率高于低风险组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组产妇随访分娩结局比较 [例（%）]

2.2 两组产妇分娩后的胎儿结局比较

患有新生儿低体质量与巨大儿发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。而在高风险组产妇胎儿结局中，出现窘迫发生率明显高于低风险组，且总异常发生率高于低风险组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组产妇分娩后的胎儿结局比较 [例（%）]

2.3 血清结果风险情况与不良妊娠结局的相关性比较

不良妊娠结局纳入Spearman相关性分析，结果显示，唐氏筛查风险程度与新生儿低体质量呈正相关性（P＜0.05），而胎儿窘迫及巨大儿与唐氏筛查风险无相关性（P＞0.05）。详见表3。

表3 血清结果风险情况与不良妊娠结局的相关性比较

3 讨论

唐氏综合征即先天愚型患儿，也被称为21-三体综合征，为常见的先天性疾病。在既往的研究中指出，在孕母体中抽取血清进行妊娠相关蛋白（pregnancy-associated alpha macroglobulin-A，PAPP-A）、β-hCG、AFP、uE3标志物的检测，可作为唐氏综合征筛查的指标，其效果已经被认可[8-9]。因此，血清学筛查可以从普通人群中发现怀有唐氏综合征胎儿的高风险孕妇，以便对其进行进一步产前诊断，以最大限度地减少唐氏综合征患儿出生[10]。由此，对高风险者进行早期的产前诊断具有一定的价值意义，其中的PAPP-A指标为高分子糖蛋白，协调细胞滋养层增生、分化，在妊娠期母体血浆中呈现出逐渐增多趋势，对配子发育、受精卵的着床以及胎盘生长具有较为重要的作用[11-12]。其中，在实施两种血清联合检测方法中，有着PAPP-A+βhCG及孕中期血清学（AFP+β-hCG）筛查方法。在本项检测中的假阳性率（false positive rate，FPR）据表述在5%的情况下，由此可见，两种筛查模式的检查出的唐氏综合征的结果中，其检出率约60%～65%。因此在临床中，为了提高唐氏综合征检出率，多以血清学标志物预测方法[13]。近年基于血清学发展起来的孕中期筛查组合：AFP、β-hCG、uE3三联模式检出率更高，且唐氏综合征的检出率随着技术的不断进步，也在不断的提升。在这些检测指标中，AFP是糖蛋白，主要来源为胎儿，在胎儿的早期由卵黄囊分泌，而孕晚期则由胎儿肝脏产生，此指标可以通过泌尿系统排泄至羊水，再由羊水循环到母体中。因此对于怀有唐氏胎儿孕妇，其血清水平下降[14]。在相关资料的查询中[15]，在1984年英国Merkatz等发现怀有唐氏胎儿孕妇，血清AFP水平较高，几乎为正常孕妇高出差不多70%。在其他的指标中，最有指向性意义的则为β-hCG指标，孕早期水平升高快，孕8周达高峰，后逐渐下降，而怀有唐氏胎儿孕妇呈持续上升，1987年Bogart等发现怀有唐氏胎儿的孕妇，血清中的β-hCG的水平是正常孕妇的2倍，因此可得出其水平呈整倍数的增长的结果，证实了其有效性。而uE3是由胎盘合成一种天然雌激素，由以游离形式分泌入母体血循环。如果能联合uE3，则在唐氏检出率中可以得到提升，大概达到65%～77%，因此对于孕中期孕妇，多采取AFP、β-hCG、uE3三联筛查的形式[16]。而在血清学筛查结果为高风险的孕妇中，能否对其不良妊娠结局进行获得较好的预测作用。潘敏等[17]研究中指出，选择接受唐氏产前筛查，并且为极高风险的单胎妊娠孕妇为研究对象，孕中期孕妇以血清学三联筛查，即AFP、β-hCG和uE3水平联合，并纳入结果为低风险孕妇。结果高风险组孕妇正常分娩率均显著低于对照组，而胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、其他不良妊娠结局发生率则均显著高于对照组（P=0.017）。由此可见，在对于血清学检查后结果为高风险的孕妇，较正常结果孕妇，其母婴结局具有一定程度的异常。而本研究中，患有子痫前期、羊水过多/过少及早产发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。而在高风险组产妇，出现妊娠糖尿病及胎膜早破的发生率明显高于低风险组，且总异常发生率高于低风险组，差异有统计学意义（P＜0.05）。患有新生儿低体质量与巨大儿发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。而在高风险组产妇胎儿结局中，出现窘迫发生率明显高于低风险组，且总异常发生率高于低风险组，差异有统计学意义（P＜0.05）。不良妊娠结局纳入Spearman 相关性分析，结果显示，唐氏筛查风险程度与新生儿低体质量呈正相关性（P＜0.05），而胎儿窘迫及巨大儿与唐氏筛查风险无相关性（P＞0.05）。

综上所述对孕中期的孕妇进行唐氏综合征血清筛查中，其获得的高风险结局与妊娠的不良结局（包括母、婴）具有一定的相关性，因此对于孕中期的孕妇根据其检测的结果，可在一定程度上预测分娩结局，效果理想。