健脾养阴法治疗气阴两虚型干燥综合征临床疗效及安全性Meta分析*

周 娜 黄传兵 陈君洁 陶艳红 王 泽

干燥综合征(Sjogren’s syndrome)是以口干、眼干为主症的风湿性疾病。近年来，中医药广泛参与干燥综合征的治疗，效果显著，其中以从脾论治干燥综合征[1]成为特色治疗方向。现代研究表明[2]，脾脏作为免疫器官，脾脏功能受损与免疫功能低下相关，从脾论治可以有效增强机体的免疫能力。近年来不乏有健脾养阴法论治干燥综合征气阴两虚型的随机对照试验，却尚未出现系统研究和评价[3]。本文从纳入15篇文献进行严苛的质量评估和分析，从健脾养阴法治疗气阴亏虚型干燥综合征患者的安全有效性做出系统总结，为干燥综合征临床用药和治疗方案的选择提供新的指导思路。

1 资料与方法

1.1 研究目标以安徽中医学院电子图书馆为技术支持，选取2010年1月—2020年10月国内外发表的有关运用健脾养阴的中药饮片或制剂结合西药治疗干燥综合征随机对照试验的文献。

1.2 纳入标准①文献类型：临床研究、随机对照试验；②研究对象：符合国内外干燥综合征诊断标准的干燥综合征患者；③干预措施：试验组接受健脾养阴法治疗或在对照组基础上联合运用具有健脾养阴作用的中药或中成药，而对照组仅设西药治疗；④结局指标：临床表现(Clinical manifestation)、实验室指标(Laboratory index)、临床症状评分(Clinical symptom score)、总有效率(Total effective rate)、药物不良反应发生率(Incidence of adverse drug reactions)；⑤文献语种限为中、英文。

1.3 排除标准①类似或相同的文献；②病例报告、动物研究实验、会议摘要；③数据不全面，联系作者无果或无法计算结果的研究。

1.4 方法

1.4.1 文献检索计算机检索中国学术期刊(CNKI)全文数据库(https://www.cnki.net/)、中国生物医学文献数据库(http://www.sinomed.ac.cn/)、维普(http://lib.cqvip.com/)及万方科技期刊全文数据库(https://g.wanfangdata.com.cn/index.html)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、Cochrane library(https://www.cochranelibrary.com)、Web of science (http://webofknowledge.com)中有关健脾养阴法治疗气阴两虚型干燥综合征的 RCT，截至 2020 年10月。检索词包括“健脾养阴”“气阴两虚”“随机对照试验”“干燥综合征”“干燥症”“Strengthen the spleen and nourish the Yin”“deficiency of both vital energy and yin ”“Randomized controlled trials (RCT)”“Sjogren’s syndrome(SS)”。

1.4.2 文献筛选由2名研究者通过初筛、复筛、核查方式独立选择纳入最终的文献。如有不同意见，则直接剔除该文献。

1.4.3 文献提取主要包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象的质量评价；③结局指标等重要信息。

1.4.4 统计学方法采用Review Manager 5.4统计分析。统计变量为连续型数值变量则用均数差(MD)及95%可信区间(CI)为效应指标，分类变量运用相关风险(RR)及95%CI为效应指标。对纳入文献的数据进行异质性检验，各数据间未见明显异质性时(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型分析；有明显异质性时 (P<0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型分析并进行亚组和敏感性分析来解释所得的结果，最后可得到结局指标的森林图结果、合并MD值、合并RR值以及95%CI。

2 结果

2.1 文献概况检索结果及质量评价结果数据库检索获得相关文献共284篇，逐层筛查后最终纳入文献[4-18]，均为中文文献(外文文献缺少健脾养阴法)。在15篇RCT中，共归纳1007例气阴两虚型干燥综合征患者(试验组512例，对照组495例)。总结文献采用的随机对照方法，6篇[4-9]运用随机数字表法，1篇[13]运用分层随机法，6篇[10-15]未提及具体方法，仅出现随机字样；其余[16-18]均缺乏分配隐藏或盲法的具体描述。文献筛选流程见图1，文献基本资料情况见表1，文献质量评价见图2。

图2 纳入文献风险偏倚图

表1 纳入文献的基本资料

图1 文献筛选流程图

2.2 偏倚结果使用 Stata 12.0 软件对以总有效率、不良反应发生率的研究进行Egger’s test，结果均P>0.05，表明不存在发表偏倚。见图3、图4。

图3 总有效率偏倚分析

图4 不良反应发生率偏倚分析

2.3 分析结果

2.3.1 总有效率15篇文献[4-18]均记录总有效率，共有1007例气阴两虚型干燥综合征患者。异质性检验P>0.1，I2=10%，表示纳入的文献同质，按规定的统计学处理，结果显示，相比较对照组，试验组总有效率更高，差异具有统计学意义[RR=3.90，95%CI(2.75，5.52)，P<0.00001]。见图5。

图5 总有效率Meta分析

2.3.2 不良反应发生率9篇文献[4，7-14]记录了不良反应发生率，共656例干燥综合征患者。异质性检验P>0.1，I2=25%，表明纳入的研究同质，按规定的统计学处理，结果显示，在不良反应发生率上2组间差异没有统计学意义[RR=0.47, 95%CI(0.26，0.86)，P=0.01]。见图6。

图6 不良反应发生率Meta分析

2.3.3 纳入指标结合临床实际情况，将纳入的指标分为：临床典型症状(口干、眼干、关节疼痛)、血清学指标(ESR、CRP、RF、IgG、IgA、IgM)、干燥综合征患者报告指数 (Sjogren’s syndrome reported index，ESSPRI)评分或干燥综合征疾病活动度 (European league against rheumatism SS disease activity index，ESSDAI)评分、腺体分泌功能(泪腺、唾液腺)比较，各项纳入指标具体的P值、I2、MD值及95%CI、具体文献纳入指标见表2。

表2 纳入指标Meta分析比较

3 讨论

中医认为干燥综合征属于痹证中的“燥痹”，临床上多以气阴两虚型多见。中医指出脾主运化，调节全身水液代谢。脾气运化有度，津液化生有源，脏腑形体官窍得以润泽；反之，则津液乏源，脏腑失濡，形体失润，官窍失养，久则干涩，重则枯槁。《黄帝内经》云：“燥升则干”，此病素有官窍、关节、脏腑阴津匮乏干燥的表现；《黄帝内经》提出：“脾气通于口”“脾为涎”“口唇者，脾之官也”。脾开窍于口，脾在液为涎，涎出于口；脾阴不足，则见口唇干、舌燥。脾统血，脾气固摄血行脉中，血液循环四布，具有濡养作用。若脾气虚，血失统摄，溢于脉外，日久则耗气伤血，濡养失司。由此可见，燥痹的发病与脾的功能密不可分[19]。路志正教授认为干燥症主以阴液亏虚，治以益气养阴为治燥大法[20]；国医大师卢芳教授认为本病的病机为湿邪中阻脾胃，脾胃失职，燥证泛生，治疗上注重健脾气、滋脾阴[21]。由于健脾养阴法论治气阴两虚型干燥综合征的临床研究缺乏系统的评价及分析，故笔者对此进行系统的定量合成分析。

本篇Meta分析，总纳15项随机对照试验，分析结果表明在临床表现、血清学指标评价、总有效率上，健脾养阴法治疗气阴两虚型干燥综合征差异均有统计学意义。由于ESSPRI评分、ESSDAI评分、外分泌腺功能纳入文献数量不足，需大量数据支持其有效性，故差异不具备统计学意义。其中异质性检验发现除血清IgA、血清IgM 2项血清学指标，其余纳入观察指标存在高异质性，具体异质性见表2，仔细筛查纳入文献随机对照试验，发现干预措施不完全相同，2组纳入数据数量不均等可成为异质性的来源，故均对其进行亚组分析和敏感性分析(逐篇剔除法)，结果显示以上指标试验组均优于对照组，且结果较稳定。另通过定量方法检验发表偏倚，结果Egger’s test表明均P>0.05，提示纳入文献不存在发表偏倚。

在药物不良反应发生率方面，2组相比较而言，运用健脾养阴法的中药试验组不良反应发生率较低，差异无统计学意义，表明健脾养阴法论治气阴两虚型干燥综合征不会增加不良反应率，安全性较优。

从健脾养阴立论辨证，治疗干燥综合征取得良好的临床疗效，但观察仍停留于临床疗效和简单血清学表面。现代研究表明，干燥综合征的发病机制与免疫失衡有关。因此统计分析应进一步聚焦细胞因子、信号通路等，进一步通过大量、可靠的RCT研究加以了解中医药治疗干燥综合征的作用机制，为临床用药提供更加精确指导和理论支持。