超声分层应变技术评价多发性骨髓瘤患者左心室心肌收缩功能

刘文坤，梁婧，钟慧颖，李金国

福建医科大学附属协和医院心内科，福建 福州 350001；*通信作者 李金国 lxy1990@163.com

多发性骨髓瘤是一种以浆细胞无节制增殖为特征的恶性血液病，多发生于中老年人，男女发病比例为3∶2[1]。我国每年约2.8万例新增多发性骨髓瘤[2-3]。多发性骨髓瘤常导致造血系统、骨、肾、心等多器官系统受累，其中心脏受累约占50%，并与预后密切相关[4]，患者死于慢性心力衰竭和心律失常的比例较大，自出现心力衰竭起的中位生存期约为6个月[5]。然而，多发性骨髓瘤的亚临床心脏受损无明显临床表现，常规检测方法难以发现其潜在的心肌损伤。因此，早期评估多发性骨髓瘤的亚临床心脏损害对指导临床及时干预具有极其重要的意义。斑点追踪成像（speckle tracking imaging，STI）在心肌应变分析和定量评估心肌功能研究中越来越受到重视。其中最新的超声分层应变技术可以通过斑点追踪心外膜下心肌、中层心肌和心内膜下心肌的运动轨迹获取各层面心肌组织的应变参数及同步性参数，理论上可以更加精准、定量地评估心肌的收缩功能。本研究拟采用超声分层应变技术分析多发性骨髓瘤患者左心室心肌纵向分层应变及同步性参数，以期揭示本病可能存在的亚临床心肌收缩功能损伤。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性选取2019年2—9月于福建医科大学附属协和医院血液科就诊且左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常的多发性骨髓瘤患者49例，其中男26例，女23例，年龄40～74岁，分析其一般临床资料、常规心脏超声参数结果及左心室分层应变结果。纳入标准：①所有患者诊断均经骨髓穿刺病理证实为多发性骨髓瘤，且符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》[6]中的诊断标准。②LVEF＞50%。排除高血压病、糖尿病、甲状腺功能亢进、冠心病、先天性心脏病、风湿性心脏病、原发性及继发性心肌病、其他继发性心血管系统疾病。

选取我院同期体检志愿者40例作为对照组，其中男23例，女17例，年龄38～71岁。纳入标准：同期体检健康且无心血管疾病史。排除采集的二维图像质量较差，难以清晰显示心内膜和心外膜的志愿者。本研究经医院伦理委员会审核通过（2020KY0128），所有受检者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 应用GE彩色多普勒超声诊断仪，型号为Vivid E90型、Vivid E95型和Vivid E9型，配备M3S和M5S-D探头，频率1～5 MHz，配有Echo PAC数字超声工作站。受检者于静息状态下取左侧卧位，连接心电图，采集40～80帧/s连续3个心动周期左心室长轴切面、心尖四腔心切面、两腔心切面及三腔心切面的二维动态图像，分别测量左心房内径（left atrial diameter，LAD）、舒张末期室间隔厚度（interventricular septum thickness at diastole，IVSD）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall depth，LVPWD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）等常规参数；采用双平面Simpson法测量LVEF和左心室每搏量（left ventricular stroke volume，LVSV）。留取二尖瓣前向血流频谱及三尖瓣反流频谱，并运用TVI模式获取二尖瓣侧壁瓣环和间隔壁的组织多普勒频谱，同时测量二尖瓣口舒张早、晚期峰值血流速度（E、A）及二尖瓣侧壁瓣环和间隔壁组织多普勒频谱的舒张早期运动速度（e'），取平均E/e'=（E/e'侧壁+E/e'间隔）/2。

1.3 图像后处理 将二维动态图像导入Echo PAC工作站，依次选择心尖三腔心、四腔心及两腔心的二维动态图像，定帧于收缩末期，进行STI分析，勾画心内膜和心外膜后，软件自动追踪获取心肌的纵向应变曲线（图1）及各节段心肌纵向应变达峰时间的牛眼图，并自行得出左心室各节段纵向应变达峰时间的标准差，即峰值应变离散度（peak strain dispersion，PSD）。记录收缩期左心室基底段、中间段和心尖段心肌各层纵向应变（longitudinal strain，LS）测值，以及心内膜下心肌整体纵向应变（global longitudinal strain in the endocardial layer，GLSendo）、中层心肌整体纵向应变（global longitudinal strain in the mid myocardial layer，GLSmid）及心外膜下心肌整体纵向应变（global longitudinal strain in the epicardial layer，GLSepi）测值。计算左心室基底段、中间段、心尖段及整体心肌跨壁应变梯度（Δbas-LS、Δmid-LS、Δap-LS、ΔGLS），其中跨壁应变梯度（ΔLS）=∣LSendo-LSepi∣，ΔGLS=∣GLSendo-GLSepi∣。

图1 左心室心肌二维纵向分层应变值及应变曲线。A.心尖二腔心切面心内膜下、中层、心外膜下心肌LS；B.心尖三腔心切面心内膜下、中层、心外膜下心肌LS；C.心尖四腔心切面心内膜下、中层、心外膜下心肌LS

1.4 重复性检验 采用简单随机抽样法抽取10例研究对象，由2名资深检查者采用盲法，按照上述分析方法获取左心室应变相关参数，验证观察者间的重复性；其中1名检查者于不同时间内进行2次分析获取上述数据，验证观察者内的重复性。

1.5 统计学方法 使用SPSS 24.0软件，计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料均进行正态性检验及方差齐性检验，符合正态性及方差齐性者以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD法；不符合正态性及方差齐性者以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；变量间的相关性采用Pearson相关分析；观察者间和观察者内的重复性检验采用组内相关系数（ICC）表示，ICC＞0.75表示数据可重复性较好。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 多发性骨髓瘤组与对照组年龄、身高、体重、体表面积及性别构成差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 多发性骨髓瘤组与对照组基本资料比较

2.2 常规超声心动图参数比较 多发性骨髓瘤组LAD、LVEDD、LVMI、E/e'均高于对照组（P均＜0.05），LVEF、LVSV、IVSD、LVPWD与对照组相比差异均无统计学意义（P均＞0.05），且目测观察，两组均无左心室壁运动异常（表2）。

表2 多发性骨髓瘤组与对照组常规超声心动图参数比较

2.3 左心室纵向分层应变参数比较 两组受检者左心室各节段各层心肌应变值均保持梯度特征，即左心室心肌各节段及整体纵向应变绝对值均自心内膜至心外膜逐层递减（P均＜0.05），而且左心室各层心肌纵向应变绝对值及纵向应变跨壁梯度ΔLS均自基底段、中间段、心尖段依次递增。与对照组比较，多发性骨髓瘤组各层心肌基底段、中间段、心尖段及整体纵向应变绝对值均减低（P均＜0.05）。与对照组相比，多发性骨髓瘤组左心室基底段、中间段、心尖段纵向应变跨壁梯度ΔLS及整体纵向应变跨壁梯度ΔGLS差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表3、4。多发性骨髓瘤组49例免疫分型：IgG型28例，IgA型11例，轻链型10例；不同分型组间左心室纵向应变值两两比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见图2。

图2 不同分型多发性骨髓瘤组间纵向应变比较（Q：轻链型；A：IgA型；G：IgG型）。A、B、C分别为3种分型GLSendo、GLSepi、GLSmid两两比较

2.4 同步性参数比较 多发性骨髓瘤组PSD为（43.86±16.51）ms，明显高于对照组的（34.13±14.35）ms，差异有统计学意义（t=2.931，P=0.004），见图3。

2.5 相关性分析 多发性骨髓瘤组LVEF与GLSendo、GLSmid、GLSepi的绝对值均呈正相关（r=0.421、0.414、0.395，P=0.003、0.003、0.005），见图4。

图4 多发性骨髓瘤患者LVEF与GLSendo、GLSmid及GLSepi的相关性。A. GLSendo绝对值与LVEF呈正相关；B. GLSmid绝对值与LVEF呈正相关；C. GLSepi绝对值与LVEF呈正相关

表4 多发性骨髓瘤组与对照组左心室心肌整体应变参数比较（±s）

表4 多发性骨髓瘤组与对照组左心室心肌整体应变参数比较（±s）

注：GLSendo为心内膜下心肌整体纵向应变，GLSmid为中层心肌整体纵向应变，GLSepi为心外膜下心肌整体纵向应变，ΔGLS为整体心肌跨壁应变梯度

组别例数GLSendo（%）GLSmid（%）GLSepi（%）ΔGLS（%）多发性骨髓瘤组 49 -23.19±3.95 -19.82±3.55 -17.01±3.20 6.19±1.11对照组40-25.96±1.79-22.45±1.57-19.55±1.52 6.40±0.94 t值 -4.377 -4.660 -4.932 -0.962 P值＜0.05＜0.05＜0.05 0.339

2.6 重复性评价 左心室心肌同步化参数和心肌应变参数的观察者内和观察者间重复性和可信度较好（ICC均＞0.950，P均＜0.05），见表5。

表5 观察者内和观察者间的一致性评估

3 讨论

3.1 多发性骨髓瘤的心脏损害 多发性骨髓瘤是一种生物异质性的浆细胞疾病，难以治愈，在恶性血液病中约占10%～15%，是第二常见的血液肿瘤[7]。由于单克隆免疫球蛋白大量出现和沉积，可导致多器官系统受累，其中约50%可累及心脏。多发性骨髓瘤的心血管损害机制可能来源于骨髓瘤细胞浸润、心肌淀粉样变性、高排血量心力衰竭等[8]。早期多发性骨髓瘤患者的亚临床心脏受损无明显临床症状，且常规超声心动图收缩功能指标多无异常，这给准确评估多发性骨髓瘤的亚临床心肌功能带来较大的挑战。

3.2 心肌功能评估 正常的左心室心肌具有3层结构，由斜行的心外膜心肌纤维、环行的中层肌纤维及纵行的心内膜心肌纤维构成。既往超声整体应变技术在分析心肌功能时考虑整个心室壁的运动情况，而忽略了心肌独特的分层螺旋式结构及作用，由于疾病对不同层心肌的影响具有差异性，把各层心肌当作一个整体分析并不能准确地评估心肌的病理状态。超声分层应变技术可以逐个跟踪3层心肌中稳定的声点，分别获取其应变值，理论上已证实该技术能够精准、快速、定量评估各层心肌的形态功能改变[9]。由于STI测量长轴方向应变的可靠性高于径向[10]，且可同时获取相应的心肌同步化参数，因此，本研究仅分析了心肌LS参数。近年已有较多研究证实了二维斑点追踪成像获取的LS参数在不同疾病中对心脏损害的预测价值[11-12]。

本研究中，多发性骨髓瘤组LAD、LVMI、E/e'均高于对照组，因为单克隆免疫球蛋白和淀粉样纤维素沉积于左心房心肌及舒张功能减低可导致左心房扩张，表明多发性骨髓瘤在早期阶段可能先发生左心房容积增大、左心室舒张功能减退，与既往研究结果一致[13]。两组LVEDD无显著差异，但参照《中国成年人超声心动图检查测量指南》[14]均在正常参考值范围内。Sun等[15]研究表明，当机体左心室收缩功能仅有很小的变化时，LVEF尚不能真实地反映左心室收缩功能的变化。多发性骨髓瘤在早期心肌功能发生的微小改变，仅通过常规超声心动图检查存在一定的局限性，需要寻求评估早期心肌功能更敏感的技术，为临床早期诊疗提供帮助。

3.3 应变参数在多发性骨髓瘤中的应用 本研究中左心室心肌纵向应变方面，受检者左心室心肌心内膜至心外膜，心尖段至基底段LS测值均梯度递减，与既往研究结果较一致[16]，提示心肌纵向形变具有规律的跨壁异质性。多发性骨髓瘤组较对照组左心室各层心肌GLS和节段心肌LS测值均减小，提示多发性骨髓瘤患者左心室心肌整体和局部功能均可能受损。上述研究表明常规超声心动图获取的指标对左心室早期收缩功能变化不敏感，而STI技术定量分析左心室3层心肌纵向应变功能受损可以更敏感而准确地评估多发性骨髓瘤患者的左心室心肌损害。然而，目前尚无统一的诊断标准，还需更多临床研究证实其潜在的临床价值，并规范其临床应用。

当左心室进行收缩运动时，心外膜层心肌处于相对静止状态，而心内膜层心肌发生向心性运动，且幅度大于心外膜层心肌，因此会存在跨壁应变梯度，计算ΔLS对评估各层心肌受累的严重程度具有重要意义。有研究表明ΔLS在冠状动脉慢血流患者的左心室收缩功能研究中对各层心肌受损严重程度的准确判断有帮助[17]。本研究结果表明多发性骨髓瘤患者左心室各节段心肌ΔLS、ΔGLS较对照组无显著差异，表明相邻心肌的LS变化相近，即提示各层心肌受累程度相近，由ΔLS、ΔGLS计算公式可见，在各层心肌受累程度变化相近的情况下，跨壁应变梯度指标难以准确反映左心室收缩功能改变。然而，目前关于ΔLS在多发性骨髓瘤中的临床研究较少，还需更多临床研究进一步证实其价值。此外，本研究中多发性骨髓瘤组不同分型组间左心室纵向应变值两两比较均无显著差异，其原因可能与该研究中IgA型及轻链型患者比例失衡有关，多发性骨髓瘤心脏损害常由骨髓瘤细胞浸润、心肌淀粉样变性、高排血量心力衰竭、高黏滞血症等[8]导致，而较易合并高钙血症或淀粉样变的IgA型和轻链型仅11例、10例，样本量不足可能影响结果的准确性，亦可能与该研究纳入多发性骨髓瘤患者心肌受累程度相近有关。

在左心室心肌运动同步性方面，本研究采用PSD评估心肌运动的同步性，PSD越小，表明同步性越好，在心肌纵向应变达峰时间的牛眼图中，健康的心肌收缩运动颜色呈绿色，且绿色越均一，表示同步性越好。本研究结果显示多发性骨髓瘤患者心肌运动同步性有所下降，其机制可能是由于恶性骨髓瘤细胞分泌的异常单克隆免疫球蛋白轻链片断在心脏沉积，且轻链蛋白会破坏周围细胞的正常结构和功能，改变心肌细胞的代谢，进而影响心脏的形变功能。多发性骨髓瘤患者心肌功能损害在导致其左心室收缩功能降低的同时，也引起心肌运动同步性下降。有研究表明PSD作为评估心肌运动协调性的指标具有可观的临床前景[18-19]。因此，使用分层应变成像不仅能够定量评价多发性骨髓瘤患者的心肌收缩功能，还能分析心肌的机械运动同步性变化。

相关性分析结果显示，多发性骨髓瘤组GLSendo、GLSmid、GLSepi的绝对值与LVEF的相关性最好，均呈中等强度正相关，既往研究报道，心肌各节段分层应变绝对值均与LVEF呈显著正相关[20]。因此，相关性分析可以验证多发性骨髓瘤患者左心室心肌纵向机械力学功能指标应用的准确性。如何利用合适的检测方法早期准确地发现多发性骨髓瘤患者的心肌功能障碍并给予恰当的干预具有重要临床意义。

3.4 本研究的局限性 本研究可定量评估多发性骨髓瘤患者左心室心肌收缩功能，但研究也存在局限性：①样本量较小，仅能作为初步研究结果；②未对多发性骨髓瘤进行不同病程的随访分析；③未对纳入组进行心肌活检，缺乏诊断“金标准”。

总之，应用超声分层应变成像可以快速、准确、定量地测量多发性骨髓瘤患者左心室各节段心肌的纵向分层应变及同步性参数，客观、精确地评价其早期左心室局部收缩功能及同步性，为临床早期判断多发性骨髓瘤患者心肌受累提供了一种较好的方法。