不同类型冠心病患者血浆可溶性CD146水平的检测及其临床意义*

耿硕章，刘辉，朱贝利，张永春

（新乡医学院第一附属医院心内科，河南新乡 453100）

现有的诸多研究已证实，冠状动脉易损斑块是引发心血管急性事件的主要原因[1]。然而目前临床对于易损斑块的评估以介入或非介入影像学检查为主，但大多数影像学检查都只能评价易损斑块的部分特征，无法对其进展进行预测，且从经济性、可操作性、检查时间等各方面也考虑不是冠心病患者风险监测的最佳手段[2-3]。近年来有研究认为， 可溶性CD146（soluble cluster of differentication 146, sCD146）可促进斑块中新生小血管的生成并参与炎症反应，在不稳定的颈动脉斑块中表达较高，具有促使斑块发展的作用[4-5]。而sCD146 与冠心病患者冠状动脉中斑块的相关性目前鲜有报道，因此本文通过对临床冠心病患者进行相关研究和观察，旨在探讨sCD146 在不同类型冠心病中的水平差异，并预测冠心病进展的可能性，为临床治疗提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年11月—2019年2月在新乡医学院第一附属医院心内科二病区住院患者81 例，根据临床表现及冠状动脉造影结果分为急性心肌梗死组（25 例）、不稳定型心绞痛组（23 例）、稳定型心绞痛组（16 例），选取经冠状动脉造影提示冠状动脉大致正常或仅有壁冠状动脉的患者为正常组（17 例）。分别记录各组性别构成、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、体质量指数（BMI）、血常规、肝肾功能、心肌酶、血脂、心脏彩超及冠状动脉造影结果。排除标准：既往曾行经皮冠状动脉介入治疗的患者；肝肾功能严重障碍者；严重贫血，出、凝血性疾病患者；自身免疫性疾病患者；恶性肿瘤患者；服用激素等免疫抑制剂的患者。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 方法

①收集所有受试者入院时的血标本，分别检查血常规、肝肾功能、血脂、心肌酶等，检测指标由新乡医学院第一附属医院检验科提供。心脏彩超由新乡医学院第一附属医院超声科医师协助完成。②于冠状动脉造影后次日清晨抽取空腹静脉血3～5 mL，置于EDTA 管中，3 000 r/min 离心10 min，离心半径为13.5 cm，离心后取上层血浆置于-80℃冰箱中以备检测。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测各组患者sCD146 水平，血浆标本测量前用0.01 mmol/L 的PBS稀释50 倍，PBS 稀释液由北京索莱宝科技有限公司提供。sCD146 的检测于新乡医学院第一附属医院生命科学技术研究中心（河南省神经修复重点实验室）完成。sCD146 试剂盒由武汉云克隆科技有限公司提供。③入院患者均采用Judkins 法行冠状动脉造影术，均选择经桡动脉路径进行手术。造影在常规体位下进行多体位投射，由固定的两位有心血管冠状动脉介入资质的医师裸眼判断狭窄程度。冠状动脉直接狭窄直径＞50%以上定义为冠心病。计算每位患者的冠状动脉Gensini 积分[6]，对每支冠状动脉狭窄程度进行定量评定：以最狭窄处为标准，狭窄直径≤25%计1 分，26%～50%计2 分，51%～75%计4 分，76%～90%计8 分，91%～99%计16 分，全闭计32 分。根据不同冠状动脉分支将以上得分乘以相应系数，左主干病变：得分×5；左前降支病变：近端×2.5，中段×1.5；对角支病变：D1×1，D2×0.5；左回旋支病变：近端×2.5，远端×1；后降支×1；后侧支×0.5；右冠状动脉病变：近、中、远和后降支均×1。各病变支得分总和即为患者的冠状动脉血管病变狭窄程度总积分。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析，进一步两两比较用Games-Howell 法；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；相关性分析用Spearman 法；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，影响因素的分析采用多因素Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同类型冠心病患者的临床资料比较

各组吸烟史、白细胞计数、肌酸激酶同工酶、高密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血肌酐、左室舒张末期内径、左心室射血分数及sCD146 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余因素在各组间无差异（P＞0.05）。见表1。

表1 不同类型冠心病患者临床资料的比较

2.2 急性冠脉综合征影响因素的Logistic 回归分析

以急性冠脉综合征（不稳定型心绞痛和急性心肌梗死）为因变量，以前述单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量进行非条件Logistic 回归模型分析。结果：WBC [=2.512（95% CI：1.210，5.214）]、CK-MB [=2.119（95% CI：1.059，4.240）]、ALT [=1.963（95% CI：1.222，3.153）]、AST [=2.219 （95% CI：1.095，4.497）]、Scr [=1.202（95% CI：1.016，1.421）]、LVDd [=1.802（95% CI：1.221，2.660）]、LVEF [=2.203 （95% CI：1.262，3.847）]、sCD146 水平[=2.118（95% CI：1.114，4.027）]的升高是急性冠脉综合征发生的危险因素（P＜0.05）。见表2。

续表1

表2 急性冠脉综合征影响因素的Logistic回归分析参数

2.3 不同类型冠心病患者sCD146水平的比较

急性心肌梗死组、稳定型心绞痛组、不稳定型心绞痛组及正常组患者sCD146 水平分别为（269.63±30.09） ng/mL、（148.71±23.17） ng/mL、（242.29±36.37）ng/mL 和（131.78±21.05）ng/mL，经方差分析，差异有统计学意义（F=108.98，P=0.000）。用Games-Howell 法进一步两两比较发现，急性心肌梗死组、稳定型心绞痛组及不稳定型心绞痛组的sCD146 水平高于正常组（P＜0.05），急性心肌梗死组的sCD146 水平高于稳定型心绞痛组和不稳定型心绞痛组（P＜0.05）。

2.4 冠状动脉病变组血浆sCD146水平与Gensini评分的相关性

将急性心肌梗死组、稳定型心绞痛组、不稳定型心绞痛组统称冠状动脉病变组，分析组内sCD146 水平与Gensini 评分的相关性。Spearman 相关分析结果显示，冠状动脉病变组sCD146 水平与Gensini 评分呈正相关（rs=0.778，P=0.000）。见图1。

图1 sCD146水平与Gensini评分的相关性

2.5 血浆sCD146 水平对不同类型冠心病的预测价值

ROC 曲线显示，血浆sCD146 水平为187.4 ng/mL时预测急性心肌梗死的敏感性和特异性最佳，分别为87.02%（95% CI：0.785，0.944）和88.20%（95% CI：0.795，0.967），约登指数为0.752（见表3和图2）；血浆sCD146 水平为170.3 ng/mL 时预测不稳定型心绞痛的敏感性和特异性最佳，分别为96.01%（95%CI：0.832，0.996）和76.48%（95% CI：0.501，0.935），约登指数为0.725（见表3和图3）；血浆sCD146 水平为147.43 ng/mL 时预测稳定型心绞痛的敏感性和特异性最佳，分别为62.50%（95% CI：0.354，0.848）和76.47%（95% CI：0.501，0.932），约登指数为0.390（见表3和图4）。

表3 血浆sCD146对不同类型冠心病的预测价值

图2 sCD146预测急性心肌梗死的ROC曲线

图3 sCD146预测不稳定型心绞痛的ROC曲线

图4 sCD146预测稳定型心绞痛的ROC曲线

3 讨论

动脉粥样硬化是心脑血管疾病发展甚至导致患者死亡的主要因素之一，其中急性冠脉综合征是冠心病患者死亡的主要类型。近年来越来越多的临床研究证实不稳定斑块的破裂或糜烂是导致冠心病急性冠脉综合征发生的重要病理基础[7-9]，而导致斑块不稳定或破裂的原因，国外有学者研究表明，新生血管在易损斑块内存在的程度与其破裂的风险呈正相关[10]。我国目前临床对于易损斑块的检查已有了不少的方法，主要通过介入和非介入影像学检查，虽然能不同程度地检测出易损斑块的部分特征，但独立识别易损斑块的特异性并不高，因此无法作为预测易损斑块变化或预测疾病进展的有效检测手段。

细胞黏附分子CD146 作为血管内皮细胞的标志性分子，在细胞信号传导以及血管新生过程中有着重要的作用。在动脉粥样硬化形成的早期，黏附分子可诱导白细胞的聚集，造成血管内皮细胞的损伤，从而促使血液中其他有形成分聚集和侵入血管内膜，成为粥样硬化斑块形成的病理基础；在动脉粥样硬化进展过程中，黏附分子介导白细胞沿血管或跨血管进行血管内皮转运，引发炎症反应，刺激动脉壁内的微血管新生，血管平滑肌增生，粥样硬化斑块扩大，管腔因此逐渐变得狭窄。在此过程中，黏附分子会持续不断地介导更多的细胞进入血管，加剧炎症反应，迫使斑块内出血、破裂及血栓形成[11-13]。临床研究已证实，在炎症细胞的刺激下，细胞黏附分子CD146 可剪切形成sCD146，因此血浆sCD146 水平的升高提示细胞黏附分子CD146 水平上调，从而反映出机体内皮细胞状态和新生血管的程度。有学者研究发现，相比正常人群，有动脉粥样硬化的患者其血浆sCD146 水平明显升高，其中确定有易损斑块的患者其血浆sCD146 水平也较稳定斑块患者明显升高[5]。本研究通过分析不同类型冠心病患者的临床资料发现，除了已被证实的WBC、CK-MB、ALT、AST、Scr、LVDd、LVEF 等在不同类型冠心病患者中存在差异，并作为影响急性冠脉综合征发生的危险因素外[14-15]，sCD146 水平也如上述相关研究一样表现出了差异性。

经统计分析后显示，与正常组比较，sCD146水平在急性心肌梗死、稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛患者中差异有统计学意义。急性冠脉综合征（急性心肌梗死和不稳定型心绞痛）患者的冠状动脉血管中存在易损性斑块[16]，sCD146 作为判断斑块易损性的指标，在急性冠脉综合征患者中的表达明显增加，且随着病情的加重，其表达更加明显。稳定型心绞痛患者中sCD146 水平较正常组明显升高，既往报道显示，部分稳定型心绞痛患者的冠状动脉血管中也存在不稳定性斑块[17]，此类患者发展成急性冠脉综合征的风险大大增加，因此，检测稳定型心绞痛患者sCD146 水平，可提前判断其发生急性冠脉综合征的风险，及时给予干预措施。

分析sCD146 水平与Gensini 评分的相关性，发现两者呈正相关，随着冠状动脉病变程度的加重，血浆sCD146 水平呈升高趋势。Gensini 评分从冠状动脉狭窄的部位和程度反映冠心病患者冠状动脉病变的程度[5]，因此，sCD146 不仅能反映冠状动脉斑块的易损性，也能在一定程度上反映冠状动脉粥样硬化的形成和发展。ROC 曲线结果显示，sCD146 水平分别为187.4 ng/mL、170.3 ng/mL 和147.43 ng/mL 时诊断急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛的敏感性和特异性最佳。综上提示，通过观察血浆sCD146 水平的变化，不仅可判断易损斑块的稳定性，同时也可为冠心病的进展程度或急性冠脉综合征的进展提供预测。然而本实验中各组的样本量偏少，其中冠状动脉正常的病例数相对较少，这与大型临床试验研究可能存在某种水平线上的差距。笔者在后期的试验研究中会适当增加样本量，尤其是冠状动脉正常的病例数，从而更有力地说明患者sCD146 水平与冠心病发生、发展之间的关系。

综上所述，sCD146 水平能在一定程度上反映冠心病的发生，为提前预判冠心病病情提供新思路。