维生素D代谢与军人应力性骨折的关联性

任佳丽，马金娜 综述 熊 杰 审校

维生素D通过调节钙磷代谢治疗骨骼系统疾病而广为人知，维生素D与应力性骨折(stress fracture，SF)的相关性也倍受关注，本文简析近年来维生素D与部队人员SF的相关研究，以期为SF的预防和治疗提供一定参考，减少部队训练伤病的发生。

1 维生素D代谢

维生素D是一种重要的营养素和激素，大量国内外研究表明，人群中普遍存在维生素D缺乏或不足，与欧洲人相比，亚洲人维生素D水平普遍较低。人体80%维生素D通过皮肤合成，皮肤中7-脱氢胆固醇在中波紫外线(ultraviolet radiationb，UVB)作用下转化为维生素D，此时的维生素D尚不具有生物活性，需要经过两次羟化才能形成具有生物活性的1,25-双羟维生素 D[1,25-dihydroxy-vitamin-D，1，25-(OH)D]，首先在肝脏25-羟化酶作用下羟化为25-羟基维生素D[25-hydroxy-vitamin-D，25-(OH)D]，再经过肾脏1-α羟化酶羟化为1，25-(OH)D，进入循环参与代谢。剩余20%维生素D从食物中获得，通过胃肠道吸收同样需要两次羟化发挥生物活性作用。目前评估维生素D水平使用最广的指标是血清25-(OH)D水平，25-(OH)D是主要的循环化合物，半衰期为2～3周，1，25(OH)D是活性化合物，半衰期仅为4～8 h，与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)相互作用发挥其生理功能。25-(OH)D在血清中水平相对较为稳定，且它是D和D前体的总和，因此更能较客观代表机体维生素D水平。目前认为外周血血浆25-(OH)D水平低于20 ng/ml者应被诊断为维生素D缺乏。

2 军人应力性骨折与维生素D代谢的关联

成年早期的运动会增加骨骼强度，高强度的训练为新兵提供了最大化骨骼强度和抗骨折的能力，但与之矛盾的是，短时间反复负荷超出骨骼自身修复能力，容易发生SF。近年来，越来越多的研究关注维生素D与部队人员骨健康之间的关系，有调查显示，军人特别是年轻士兵、新兵中，血清钙和25-(OH)D的缺乏与SF具有相关性。SF是由于骨骼短时间内反复以亚阈值方式承受负荷而没有足够时间进行修复，当加载速率超过重塑速率时，破骨细胞和成骨细胞活性增加介导的重塑过程无法维持骨骼的完整性，微损伤逐渐积累超出骨骼承受能力导致部分或完全骨折。SF是部队的主要伤病之一，据美国军方统计，新入伍士兵中男性SF发病率为0.2%～5.2%，女性为1.6%～21.0%。在我国部队，由于各军种训练方式、强度不同，SF发病率报道并不一致，但总体仍呈较高发病率。据统计，SF占军事训练伤的30%，发病率为10%～16.5%，个别报告可高达32%，有报道显示，2013-07至2016-09共报告部队人员SF者3273例，好发于下肢膝关节、跖骨及胫骨。SF的高发降低了部队的战斗力，增加了相关治疗支出，在美国陆军中，42%的男性学员和62%的女性学员因为SF没有完成基础训练，其退伍的可能性为同时期未受伤者的3倍。近年来美国军队通过改变基础训练，如不同类型的训练鞋、严格的体能训练指导等方法来降低新兵SF的发生率，但效果并不十分理想，仍需要更多研究探索出更为有效的方式减少SF的发生。

2.1 维生素D水平 维生素D缺乏或不足会引起甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌增加，使骨组织非靶向重塑增加。同时，在基础军事训练期间，微裂缝发展导致有针对性的重塑以修复微裂缝。在这种情况下，需要最佳水平的循环钙来为修复微损伤并抑制非靶向重塑的增加，维持血清钙浓度。足量的维生素D水平促进小肠黏膜、肾脏对钙的吸收，有利于钙在骨组织中的沉积和骨骼钙化，因此，补充维生素D和钙剂对于参与高强度机械负荷运动者是有必要的。

同时，维生素D与性激素的合成和分泌有关，生殖器官是维生素D的重要靶器官，有研究证实，维生素D通过VDR和维生素D代谢酶影响睾酮、雌二醇、睾丸多肽激素水平；对女性的相关研究提示，维生素D可调节卵泡刺激素、抗苗勒管激素、卵巢性激素的表达。性激素与骨转化具有相关性，性激素对于青春期骨量积累及维持成年时期骨量具有重要作用，女性更年期雌激素水平下降及男性年老后雄激素表达下降均会导致骨量减少，维生素D影响性激素的表达进而影响骨转化，由此推测不同个体之间SF的发生与维生素D 影响性激素的表达存在相关性，另一方面解释了不同性别SF发病率的差异。

目前多数研究显示，维生素D水平与军人应力性骨折的发生及恢复有关。Dao等的荟萃分析表明，低水平血清25-(OH)D与军人下肢SF之间存在一定的相关性。鉴于军人高强度训练，确保25-(OH)D足量水平可能有助于降低SF的风险。据报道，SF在接受强化训练的新兵中最为常见，其中血清25-(OH)D低于20 ng/ml与SF的显著增加有关。训练前维生素D基础血清浓度相对较低可作为SF的风险因素，为了降低骨折风险，建议维生素D维持在稳定水平，且须在训练早期阶段增加，以满足高强度的训练负荷。Ruohola等的发现亦证实，较低水平的血清25-(OH)D浓度可能是SF普遍发生的因素。Richards等回顾研究英国陆军新兵SF与血清 25-(OH)D 水平，结果表明血清25-(OH)D水平与SF恢复时间之间存在关联，维生素D缺乏会延长英国陆军新兵SF恢复时间，特别是25-(OH)D<50 nmol/L会导致更长的恢复时间，在训练开始前测量并潜在补充维生素D可以降低新兵培训的净成本。

维生素 D 水平的下降可导致 PTH 升高，一项针对芬兰男性新兵的早期研究发现，高血清 PTH 水平与SF有关，与无SF的人相比，发生SF的人PTH 水平较高，但他们的维生素 D 水平并没有降低，这一结果与既往研究并不一致，作者分析原因认为研究人群有限的样本量和总体较差的维生素D状态可能掩盖了维生素D状态对SF发生率的影响，补充维生素D能有效降低PTH水平从而减少SF风险。

2.2 维生素D基因多态性 在识别体育锻炼期间SF风险增加的个体上，VDR基因多态性筛查可能成为一种工具。如果维生素 D 浓度降低与SF风险增加有因果关系，那么可以预期 VDR 基因型将与这种风险相关。VDR基因位于第12号染色体上，全长约73 kb，由9个外显子和8个内含子组成，其中用来确定和骨代谢关联的VDR基因多态性主要与4个单核苷酸多态性位点有关，分别是位于第8内含子的BsmⅠ和ApaⅠ酶切位点，位于第9外显子的TaqⅠ酶切位点以及位于基因5c端的FokⅠ酶切位点。多项研究已证实，VDR或维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)基因多态性与骨密度(bone mineral density，BMD)之间的联系。Armstrong等对皇家海军陆战队(RM)训练计划中1082名16～32岁的男性新兵进行了32周的跟踪，对51名在RM训练期间发生SF的男性和141名未受伤的对照组进行了维生素D受体Fok Ⅰ多态性基因分型，结果表明低血清维生素D浓度与SF风险之间的关联可能是因果关系。且RM新兵的SF风险受VDR基因型与维生素D状态相互作用的影响，这进一步支持了低水平维生素D导致SF。Lorentzon 等描述了青春期女性VDR 基因中的Apa Ⅰ多态性与较高的PTH循环水平相关，VDR基因中的另一个多态性Bsm Ⅰ与腰椎骨密度相关。希腊军方一项研究得出同样的结论，Chatzipapas 等首次证明了VDR多态性与SF风险之间的新联系。在这项研究中，对32例患有SF的男性军人和32名未受伤的对照人群分析了VDR多态性、跟骨刚度指数和SF之间的关联。研究表明，Fok Ⅰ和Bsm Ⅰ多态性是SF的独立危险因素。在调整了年龄、体重指数、吸烟和钙摄入量等混杂因素后，含f基因型和B等位基因的存在仍然是SF发生的独立危险因素。Gaffney等采用随机双盲对照试验纳入748名陆军和空军初始军事训练人员，以确定Ca和维生素D相关基因的单核苷酸多态性是否与进入初始军事训练的年轻成年人的骨代谢循环生物标志物相关，以及对补充钙和维生素D的反应是否受基因型的调节。结果表明，VDR和DBP单核苷酸多态性与25-(OH)D状态和骨转换相关，高遗传风险评分的患者需要最大的维生素D摄入量来改善初始军事训练期间的25-(OH)D水平。

2.3 足量维生素D预防军人SF的有效性 关于维生素D对军人SF有效性的相关研究显示，补充维生素D和钙剂显著降低了SF的风险。一项关于军事潜艇艇员的随机对照试验表明，军事潜艇艇员补充高剂量(2000 U/d)维生素D后，25-(OH)D浓度呈正线性趋势，当维生素D与血钙结合使用时，对骨骼健康特别是降低骨折率有益。Lappe等调查5201名女性海军，随机分为2000 mg钙、800 U维生素D/d组和安慰剂组，结果发现钙和维生素 D 组SF的发生率比安慰组低20%。目前研究尚不足以得出确切结论，但总体而言维生素D与SF的风险具有关联性。因此，Lawley等建议补充维生素D以维持25-(OH)D状态，尤其是在高SF风险的人群中。总体而言，研究支持更高剂量维生素D水平以促进骨骼健康，但当前数据不足以明确25-(OH)D血清水平的目标剂量，还有待于进一步系统研究。

目前，关于维生素D 与SF的相关研究依旧存在一些问题：(1)25-(OH)D一直是临床和文献中测定维生素D状态的普遍使用的血清测量方法，但用于量化25-(OH)D浓度的分析方法缺乏适当的标准化；(2)对于部队人群维生素D缺乏的关注较少，没有充分的评估和治疗；(3)关于VDR基因型多态性与骨代谢的相关研究争议性仍很大，有待于进一步研究；(4)维生素D缺乏可通过具有不同药代动力学特征和效力的不同化合物纠正，以增加25-(OH)D血清浓度，应根据个体情况选择最合适的化合物和剂量等。随着VDR多态性、DBP和计算生物可利用维生素D的工作开展，未来测量方式会越来越丰富。

总之，SF发病隐匿、无明显诱因、早期诊断困难，随着临床经验积累和影像学等技术手段进步，未来对SF的早期诊断及防治期待有更大进展。临床医师应认识到维持充足的维生素D状态对改善骨健康和整体健康的关键作用，以及维生素D在军人SF中的重要性。定期评估和监测血清维生素D水平对减少部队训练伤病发生、维护部队战斗力均有益处。